2026年欧洲肺癌大会（ELCC）公布、同时发表于《新英格兰医学杂志》了一项Ⅰ期临床研究数据，港安健康国际医疗介绍，Setidegrasib用于治疗KRAS G12D突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者，展现出抗肿瘤疗效与可耐受的安全性。
港安健康科普
KRAS G12C可通过共价结合半胱氨酸残基靶向，而KRAS G12D无此位点，既往难以抑制。Setidegrasib 为蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)，可在KRAS G12D蛋白与 VHL E3 泛素连接酶间形成三元复合物，促进靶蛋白泛素化并经蛋白酶体选择性降解，直接清除致癌蛋白而非仅阻断其功能，可强效抑制下游信号通路。
Setidegrasib临床试验进展
Setidegrasib临床疗效数据
在45例可评估NSCLC患者中，整体ORR为35.8%(16/45)，二线/三线患者ORR为37.5%，轻度吸烟/不吸烟患者ORR为47.1%。缓解持久，所有患者中位DOR尚未达到(范围5.6~未评估)，二线/三线患者中位DOR尚未达到(范围3.1~未评估)，轻度吸烟/不吸烟患者中位DOR为9.7个月(范围5.6~未评估)。二线/三线患者6个月DOR率预估为76%。探索性终点PFS数据积极，二线/三线患者中位PFS为11.2个月(95%CI：5.6~未评估)。
研究采用ctDNA与肿瘤活检验证靶点结合与分子应答：NSCLC队列肿瘤活检中，KRAS G12D蛋白中位降解率70.6%。第1周期即可观察到ctDNA中KRAS G12D的VAF显著下降。ctDNAVAF下降≥50%患者，中位PFS为9.6个月;下降<50%患者，中位PFS为2.6个月。治疗后多数患者肿瘤内CD8+T细胞浸润增加，提示潜在免疫调节活性，支持更深更持久的缓解。
参考来源：
Cassier P. Efficacy and safety of setidegrasib in patients with advanced NSCLC with KRAS G12D mutation. Presented at: 2026 ELCC; March 25–28, 2026; Copenhagen, Denmark. Abstract 1O.
Park W, Kasi A, Spira A, et al. Setidegrasib in advanced non–small-cell lung cancer and pancreatic cancer. N Engl J Med. Published online March 25, 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2600752
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