2026年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的III期VIKTORIA-1研究的数据显示，与携带PIK3CA突变激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2-)晚期乳腺癌患者的单靶点标准治疗相比，对PI3K/AKT/mTOR(PAM)通路的多靶点抑制显著改善了临床结局。港安健康国际医疗进一步解释，新型药物Gedatolisib联合Fulvestrant(Faslodex)评估时，中位无进展生存期(mPFS)几乎翻倍。除了疗效增强，基于Gedatolisib的方案相比当前单靶点标准治疗Alpelisib(Piqray)联合Fulvestrant，表现出更优的安全性和耐受性，表现为重度高血糖和腹泻的发生率更低。
这项随机、开放标签、国际性试验(NCT05501886)评估了362名绝经前和绝经后PIK3CA突变晚期乳腺癌患者，这些患者在CDK4/6抑制剂联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗中或治疗后出现疾病进展。该试验达到了主要终点，显示出疾病进展或死亡风险的显著降低。
Gedatolisib三联组(Gedatolisib联合Palbociclib和Fulvestrant;n=155)的中位PFS为11.1个月，而对照组Alpelisib联合Fulvestrant(n=155)的中位PFS为5.6个月。这意味着进展或死亡风险在统计学上显著降低了50%(HR=0.50;95% CI，0.37-0.68;P<0.0001)。
同时，评估Gedatolisib二联组(Gedatolisib联合Fulvestrant;n=52)的次要终点显示出几乎相同的临床获益，中位PFS为11.3个月，而Alpelisib联合Fulvestrant组观察到的中位PFS为5.6个月(HR=0.51;95% CI，0.33-0.79;P=0.0013)。预先指定的亚组分析证实，这种生存获益在关键患者人口学特征(包括年龄、绝经状态、地理分布以及是否存在侵袭性内脏或肝转移)中高度一致。
PAM通路的全面多靶点抑制也转化为更优的肿瘤缓解指标。盲态独立中央审查(BICR)确认，与对照组相比，Gedatolisib三联组的目标缓解率(ORR)几乎翻倍，分别达到48.9%和26.0%。Gedatolisib二联组的ORR为35.7%。研究组的中位缓解持续时间(DOR)显著延长，三联组达到15.7个月，二联组达到24.2个月，而Alpelisib组为7.5个月。港安健康国际医疗补充，在预设的中期分析(数据截止日期2026年3月9日)时，总生存期(OS)数据尚不成熟，成熟度为45.8%。三联组的中位OS未达到(与对照组相比HR=0.76)，二联组的中位OS为22.8个月(HR=0.93 vs 对照组)，而对照组的中位OS为31.1个月。
Gedatolisib是一种高效静脉给药的pan-PI3K和mTORC1/2抑制剂，它规避了通常与选择性单节点通路抑制剂相关的几种类效应毒性。研究组中因治疗相关不良事件导致的停药率(三联组2.6%，二联组3.8%)显著低于Alpelisib组(7.1%)。
值得注意的是，使用Gedatolisib时任何级别高血糖的发生率大幅降低，三联组发生率为15%，二联组为11.5%，而Alpelisib组为57.9%。腹泻呈现类似趋势，三联组和二联组患者中报告率分别为15%和9.6%，而接受Alpelisib的患者中为40.1%。口腔炎是与Gedatolisib相关的最常见不良事件，在两个研究组中约61%的患者中发生。任何级别中性粒细胞减少症主要发生在大约三联组(总计63.4%;3级占47.7%)，这是由同时使用Palbociclib所致。
这些发现的潜在生物学原理基于PAM通路作为HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药的主要驱动因素的关键作用。虽然像Alpelisib这样的α特异性PI3K抑制剂阻断单个节点，但反馈回路和旁路通路激活常常削弱其疗效并诱发严重的脱靶代谢毒性。
通过全面靶向pan-PI3K以及mTORC1和mTORC2复合物，Gedatolisib实现了更彻底的垂直通路抑制。VIKTORIA-1研究2的数据在生物标志物选择的PIK3CA突变人群中验证了这种多靶点机制。临床上，Gedatolisib联合Fulvestrant(联合或不联合Palbociclib)提供了一种高效且耐受性显著更优的治疗选择，有望改变这一难治性患者群体在后CDK4/6抑制剂时代的标准治疗。期待这款疗法能够获得更好的试验结果，尽快获批并应用于临床，造福更多患者。想要了解更多关于肿瘤治疗新方法，具体可咨询港安健康国际医疗。
参考来源
1. Hurvitz SA et al. A randomized, open-label, phase 3 study of gedatolisib + fulvestrant ± palbociclib vs standard of care in HR+/HER2−/PIK3CA-mutant (MT) advanced breast cancer (VIKTORIA-1 Study 2). J Clin Oncol. 44, 2026 (suppl 17; abstr LBA1008). doi: 10.1200/JCO.2026.44.17_suppl.LBA1008
2. Hurvitz SA, Layman RM, Curigliano G, et al. VIKTORIA-1 trial of gedatolisib plus fulvestrant with or without palbociclib in hormone receptor–positive/HER2−/PIK3CA wild-type advanced breast cancer. J Clin Oncol. Published online March 9, 2026. doi:10.1200/JCO-25-02643
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