脑肿瘤治疗多项重大突破：胶质瘤创新疗法临床进展总结

脑肿瘤治疗的传统方法包括手术、放射治疗(RT)和化疗。某些肿瘤的治疗效果并不理想，甚至令人沮丧，而且与这些疗法相关的不良反应也很多。然而，随着人们对肿瘤微环境、分子异常的重要性以及细胞因子信号通路的进一步了解，终于产生了更有效的肿瘤特异性疗法。港安健康国际医疗为您总结了脑肿瘤治疗最新进展。

胶质母细胞瘤(GBM)的标准治疗包括最大安全手术切除、RT和TMZ化疗，MGMT基因启动子甲基化的肿瘤对TMZ的反应较好，但仍极有可能复发，与低级别胶质瘤不同，IDH基因突变很少见。目前的疗法均未取得突破性进展，但研究更侧重于了解肿瘤的微环境，这可能是许多疗法缺乏活性的原因。

Selinexor(Xpovio)是一种口服的出口素(XPO1)选择性抑制剂，可通过血脑屏障。XPO1是一种输出受体，负责许多蛋白质和RNA的核胞质转运，在人类癌症中经常过度表达和/或突变。抑制该受体可导致肿瘤抑制蛋白的核保留和功能再激活，减少癌基因mRNA的翻译，损害DNA修复并导致细胞凋亡。

一项针对76名复发性GBM患者的2期试验评估了selinexor单一疗法。接受细胞减灭术的患者在术前阶段最多可接受3次司来诺治疗，每周两次，目的是评估瘤体内的药代动力学和药效学。未接受手术的患者接受50毫克/平方米(B组;人数=24)、每周两次60毫克(C组;人数=14)或每周一次80毫克(D组;人数=30)的剂量。B组、C组和D组6个月时的无进展生存率(PFS)分别为10%、7.7%和17.2%，28%的患者的肿瘤大小明显缩小(表)。11最常见的血液学毒性是血小板减少(43.4%)、中性粒细胞减少(26.3%)和贫血(17.1%)，最常见的非血液学治疗相关不良事件(TRAEs)是疲劳(60.5%)、恶心(59.2%)和食欲下降(43.4%)。目前正在对新诊断患者进行TMZ和RT的联合试验(NCT04216329)。

Glasdegib(Daurismo)是一种新型刺猬信号通路抑制剂，可破坏胶质瘤干细胞的维持。新确诊的GBM患者在接受标准RT/TMZ治疗的同时接受Glasdegib治疗，然后接受Glasdegib单药维持治疗(GEINOGLAS;NCT03466450)。81.1%的患者在75毫克剂量水平上病情稳定是最常见的反应。港安健康国际医疗介绍，中位PFS为6.9个月，6个月时的PFS率为62.1%，18个月时的总生存期(OS)为63.3%。只有不到10%的患者发生了3级或以上的血液学TRAEs，而且在单药维持治疗阶段没有发生任何TRAEs。

中国对33例新诊断的胶质母细胞瘤患者进行了研究(NCT04119674)，在RT/TMZ的基础上加用多靶点酪氨酸激酶抑制剂Anlotinib。所有患者均接受了为期6周的RT治疗，同时口服TMZ和Anlotinib。休息28天后，患者开始接受6个周期的TMZ和8个周期的Anlotinib辅助治疗，随后接受Anlotinib单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。试验结果显示，中位PFS为10.9个月，OS为18.7个月，1年后仍能保持良好疗效(PFS为45.5%，OS为72.7%)。在辅助治疗期间，有3名患者(9.1%)出现3级或4级血小板减少症，1名患者(3.0%)出现3级呕吐，但在同期治疗阶段或Anlotinib维持治疗阶段未观察到3级或以上的AEs。

免疫毒素是一种令人兴奋的脑肿瘤新疗法。当免疫毒素通过对流增强递送(CED)直接注入肿瘤时，它们既能直接杀死肿瘤，又能通过激活CD4阳性和CD8阳性T细胞诱导继发性免疫反应。

D2C7免疫毒素(D2C7-IT)是一种由表皮生长因子受体野生型和突变特异性(表皮生长因子受体变异体III)单克隆抗体片段组成的双特异性重组免疫毒素。D2C7-IT与表皮生长因子受体结合后会被细胞内化，D2C7-IT的假单胞菌外毒素分子会杀死残留的GBM细胞，并上调促炎性CD40。这可能会形成一种促炎性胶质瘤微环境，在这种微环境中，肿瘤相关巨噬细胞的活化可能会受到连续CED2141-V11(一种Fc工程抗人CD40激动剂抗体)的进一步刺激。通过CED对3名患者进行瘤内给药D2C7-IT加2141-V11治疗证明是安全的，并观察到了早期疗效。

肿瘤溶解病毒(OV)疗法采用多种作用机制，包括释放肿瘤抗原和损伤相关分子模式、抑制肿瘤免疫抑制基因、向肿瘤细胞转运促炎因子以及破坏肿瘤微环境9。OV是减毒株或可在人体内感染和复制而不会引起任何严重疾病的毒株，它们可以基于不同的病毒，如单纯疱疹病毒、腺病毒、脊髓灰质炎病毒、副病毒和麻疹病毒。

CAR-T细胞疗法领域发展迅速。其中一个主要问题是需要自体细胞，这就造成了治疗启动的延迟。因此，目前正在对现成产品的开发进行评估，其中包括用于GBM的产品。

在自体细胞试验结果的基础上，一种源自健康供体、以IL-13Rα2为靶点的CAR-T细胞疗法经过基因工程改造，永久性地破坏了糖皮质激素受体GRm13Z40-2，并赋予其对糖皮质激素治疗的抵抗力。这些异体GRm13Z40-2T细胞与颅内重组人IL-2联用，对6名无法切除的复发性GBM患者进行了安全性和可行性的1期试验。治疗耐受性良好，6名患者中有4名出现了一过性肿瘤缩小和/或T细胞输注部位肿瘤坏死的迹象。

另一项试验评估了8名GBM患者输注GD2特异性第四代安全设计CAR(4SCAR)T细胞的情况(NCT03170141)。在输注后的3至24个月内，8名可评估患者中有4人出现部分反应，3人病情进展6至23个月，1人病情稳定4个月。在整个队列中，输注后的中位生存期为10个月。

IDH基因突变被认为是胶质瘤的致癌驱动因素，与生存率的显著提高有关，也是一些很有前景的新疗法的靶点。IDH基因突变在低分化肿瘤中尤为普遍(68%以上存在)，IDH1基因突变比IDH2基因突变多(95:5)。瘤内2-hydroxyglutarate(2HG)的水平在IDH1基因突变(mIDH1)的肿瘤中产生较高水平，无创三维磁共振光谱成像显示，使用IDH1抑制剂治疗后1周内，2HG水平下降。港安健康国际医疗指出，有两种靶向药物尤其值得关注：ivosidenib(Tibsovo)和vorasidenib(AG-881)。

这两种药物的活性也直接在肿瘤组织中进行了测定。49名mIDH1非增强型胶质瘤患者在术前随机接受了vorasidenib(50毫克或10毫克，每天一次)、ivosidenib(500毫克，每天一次或250毫克，每天两次)或无治疗后，在肿瘤组织中测量了突变IDH酶的代谢产物2HG的浓度。在每天服用沃拉西地尼50毫克和每天服用Ivosidenib500毫克的患者中，肿瘤中的2HG浓度分别降低了92.6%和91.1%。