PPARα是一种在许多癌症中过度表达的转录因子，包括肝细胞癌(HCC)和胆管癌(CCA)。它调控着大约100个基因的表达，其中包括促进脂肪酸氧化(FAO)和炎症的基因。港安健康国际医疗介绍，正在进行的一项全球随机1b/2期研究的计划数据分析结果显示，与阿替利珠单抗(Tecentriq)和贝伐珠单抗(Avastin)相比，PPAR⍺拮抗剂TPST-1120与阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗不可切除或转移性肝细胞癌(HCC)患者，在多个终点上都具有优势。
港安健康科普
TPST-1120是一种PPARα拮抗剂，具有杀死肿瘤细胞的双重作用机制，既能直接靶向依赖于FAO代谢途径的癌细胞，又能利用患者的免疫系统。有研究证明，用TPST-1120阻断PPARα可以直接杀死体外原发性肿瘤细胞和肿瘤细胞系。TPST-1120能诱导肿瘤特异性免疫，并通过抑制免疫抑制细胞群(包括M2巨噬细胞、髓样抑制细胞和调节性T细胞，它们都利用FAO)来促进肿瘤微环境(TME)的炎症。
TPST-1120临床试验进展
该试验(NCT03829436)从2021年秋季开始入组，这些数据的截止日期为2023年4月20日。这项1b/2期研究将评估TPST-1120联合阿替利珠单抗和贝伐单抗与阿替利珠单抗和贝伐单抗标准疗法在治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者方面的效果。
参加这项研究的患者年龄在18岁或以上，患有既往未接受过系统治疗的肝细胞癌，入组时ECOG表现为0-1级，病情进展或既往未接受过标准疗法治疗的肿瘤，或在入组时处于治疗无效状态，并且根据RECISTv1.1标准有1个或多个可测量病灶。全球约25个研究机构(包括美国、欧洲和亚洲)共招募了70名患者。评估的主要终点为ORR，次要终点为PFS和OS。
研究共随机分配了40名患者接受与TPST-1120的联合治疗，30名患者接受对照组治疗。中位随访时间分别为9.2个月和9.9个月，TPST-1120治疗组的确诊客观反应率(ORR)为30%，对照组为13.3%。反应持续时间(DoR)尚未达到。
目前，在关键生存终点方面，危险比(HR)倾向于TPST-1120治疗组。港安健康国际医疗介绍，如在无进展生存期(PFS)方面，TPST-1120治疗组的中位PFS为7个月，对照组为4.27个月;TPST-1120治疗组未达到中位总生存期(OS)，对照组为15.1个月。
新报告的生物标志物亚群的其他研究结果表明，研究结果与TPST-1120的作用机制保持一致。在这项研究中，有7名患者(21%)存在b-catenin激活突变，TPST-1120治疗组的确诊ORR为43%，疾病控制率(DCR)为100%。对于PD-L1阳性和阴性肿瘤，TPST-1120治疗组都具有持续的活性，在接受TPST-1120三联疗法治疗的患者中，确诊ORR为27%，而对照组为7%。
在TPST-1120治疗组中，40%(n=16)的患者接受了治疗，而在阿替利珠单抗与贝伐单抗对照组中，这一比例为16.7%(n=5)。TPST-1120治疗组共有72.5%的患者在接受治疗(n=29)，而阿替利珠单抗与贝伐单抗对照组则有46.7%的患者在接受治疗(n=14)。
TPST-1120的耐受性仍然良好，两组的安全性数据相当。随机分组的基线数据基本平衡。至于次要终点DoR、PFS和OS，在本截止日期数据尚未完全成熟。进一步的结果预计将在日后的医学会议上公布。
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