2023年ESMO大会上公布了1期试验的结果，港安健康国际医疗介绍，将双抗体偶联药物(DAD)Trodelvy(sacituzumabgovitecan)和Padcev(enfortumabvedotin)联合治疗耐药转移性尿路上皮癌患者是安全、可行的，并能产生较高的早期应答率。
港安健康科普
Trodelvy+Padcev临床研究进展
基于它们的毒性特征及其有效载荷的潜在协同作用，研究人员试图评估Trodelvy+Padcev联合用药在这一人群中的安全性和最大耐受剂量(MTD)。该研究(NCT04724018)招募的转移性尿路上皮癌患者的ECOG表现为0或1，在接受铂类药物治疗和免疫治疗后病情出现进展，或在接受一线治疗后病情出现进展，且不符合顺铂治疗条件。患者必须具备可接受的器官功能。如果患者患有小细胞癌、活动性中枢神经系统转移瘤、既往治疗中出现2级或以上毒性反应、既往接触过两种ADC或未控制的糖尿病，则排除在外。
该研究采用贝叶斯最优内部设计法来确定在每个预定剂量水平上接受治疗的患者人数，并确定第一周期中联合用药的MTD。治疗包括在21天治疗周期的第1天和第8天服用Trodelvy+Padcev，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。患者接受3种剂量中的1种。剂量水平1包括8毫克/千克的Trodelvy和1毫克/千克的Padcev。剂量水平2将Padcev的剂量增加到1.25毫克/千克，同时使用与剂量水平1相同剂量的Trodelvy。剂量3包括10毫克/千克的Trodelvy和1.25毫克/千克的Padcev。
值得注意的是，根据研究者对毒性的评估，两种疗法均可在第8天单独终止。然后，患者接受剂量限制性毒性(DLT)评估，之后，他们可以提高、保留或降低剂量水平。DLT仅在第一周期进行评估。DLT包括中性粒细胞减少性发热、任何持续时间超过1周或需要中断治疗3周的非3级血液学毒性、任何持续时间的3级神经病变和血小板减少性出血。
研究的主要目的是评估第一个治疗周期中出现DLT的频率。港安健康国际医疗补充，次要终点包括评估ORR、PFS和OS。共有24名患者在2021年5月至2023年4月期间加入了这项研究。其中一名患者未开始治疗，因此未纳入DLT评估。在接受治疗的23名患者中，9人进入剂量1级，8人进入剂量2级，6人进入剂量3级。分析数据截止日期为2023年8月28日，中位随访时间为16.4个月(0.1-37.4个月)。
患者的中位年龄为70岁(41-88岁不等)，78%为男性。种族人口统计学显示，83%的患者为白人，9%为亚裔，9%为西班牙裔或拉丁裔。大多数患者的ECOG表现为0(61%)，纯尿路组织学(70%)。大多数患者的原发疾病部位是膀胱(70%)，其次是上尿道(26%)和尿道(4%)。转移部位包括淋巴结(74%)、骨(26%)、肝(26%)、肺(22%)和肾(13%)。几乎所有患者都曾接受过免疫疗法(96%)和铂类化疗(96%)。关于既往治疗方案的数量，48%的患者接受过2种方案的治疗，48%接受过3至5种方案的治疗，4%接受过1种方案的治疗。
Trodelvy+Padcev临床治疗数据
结果显示，在中位随访14.9个月时，双抗体药物在所有剂量水平(n=23)的总反应率(ORR)为70%(95%CI，47%-87%);其中包括3例完全反应(CR)和13例部分反应(PR)。值得注意的是，3名最初符合PR标准的患者后来获得了CR。3名患者病情稳定，另外3名患者病情恶化，1名患者无法评估。
如果按剂量水平细分，剂量水平1(9人)的ORR为78%(95%CI，40%-97%)，剂量水平2(8人)的ORR为75%(95%CI，35%-97%)，剂量水平3(6人)的ORR为50%(95%CI，12%-88%)。9名患者仍在接受治疗。12个月的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为41%(95%CI，18%-62%)和86%(95%CI，61%-95%)。此外，有20名患者的靶病灶在所有剂量水平上都有一定程度的缩小。不过，有1名患者的靶病灶缩小后，由于出现了非靶病灶，导致病情进展。
尽管出现了3例DLT，但MTD被确定为剂量水平3。在该剂量水平观察到的DLT包括发热性中性粒细胞减少症、粘膜炎和治疗延迟3周。港安健康国际医疗指出，值得注意的是，对最初的研究方案进行了修改，允许研究者在第一周期酌情使用预防性粒细胞集落刺激因子(GCSF)。这一规定是在首批6名患者注册后颁布的。随后，在接受剂量水平1、2和3治疗的患者中，分别有5人、7人和6人接受了GCSF支持。其中，3人、6人和6人在第一周期接受了预防性GCSF治疗。
通过对毒性和中位周期数的累积评估，确定剂量水平2为第二阶段的推荐剂量。在剂量水平3，两种ADCs组合的中位周期数为1个(范围1-14)。因此，有3名患者接受了单剂量减量治疗，分别为Trodelvy+Padcev;1名患者接受了2剂量减量治疗，分别为Trodelvy+Padcev;3名患者接受了2剂量减量治疗，分别为Padcev。相反，两种ADC在剂量水平2上的中位周期数均为7个(范围为1-15)。两名患者接受了一次剂量减少的Trodelvy治疗，一名患者接受了两次剂量减少的Padcev治疗。就剂量水平1而言，Trodelvy的中位周期数为9个(范围为2-19)，Padcev的中位周期数为4个(范围为1-19)。前一种ADC有4名患者减少了一次剂量，后一种ADC有1名患者减少了一次剂量。另有2名患者分别因使用Trodelvy+Padcev而减少了2次剂量。
在安全性方面，联合用药未发现新的毒性反应。无论剂量水平如何，最常见的任何等级的毒性反应是腹泻(1级，52.2%;2级，26.1%;3级，8.7%)、贫血(17.4%;21.7%;34.8%)和中性粒细胞减少(13.0%;21.7%;17.4%)。其他常见不良反应(AEs)包括疲劳(34.8%;21.7%;8.7%)、脱发(13.0%;47.8%;0.0%)、周围感觉神经病变(21.7%;34.8%;0.0%)、恶心(30.4%;8.7%;4.3%)、丙氨酸氨基转移酶升高(34.8%;8.7%;0.0%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(39.1%;4.3%;0.0%)、体重减轻(13.0%;17.4%;0.0%)、碱性磷酸酶升高(26.1%;4.3%;0.0%)、皮疹(26.1%;4.3%;0.0%)、干眼症(17.4%;8.7%;0.0%)、便秘(21.7%;4.3%;0.0%)、消化不良(21.7%;4.3%;0.0%)、眼睛流泪(21.7%;4.3%;0.0%)、低镁血症(17.4%;4.3%;0.0%)、瘙痒症(4.3%;17.4%;0.0%)、低磷血症(4.3%;13.0%;0.0%)、尿路感染(0.0;4.3%;13.0%)和厌食症(8.7%;4.3%;4.3%)。唯一的4级AE是中性粒细胞计数减少(17.4%)。基于这些发现，目前正在开发评估Trodelvy+Padcev单独使用或与Keytruda联合使用的研究。
港安健康温馨提示：Trodelvy+Padcev双抗体偶联药物疗法是第1个证明ADC可以安全联合用药的试验，不仅适用于尿路上皮癌，也适用于任何恶性肿瘤，结果显示不仅患者对联合用药的反应持续时间延长，而且很多因各种原因停止治疗的患者也显示出持续的反应。期待这款新疗法在将来获得更好的试验数据，尽早获批并应用于临床治疗，造福更多患者。想要了解更多癌症新型治疗，具体可咨询港安健康。
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