有效降低复发性宫颈癌死亡风险！Tivdak二三线疗效优于化疗

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预后差和死亡率高是复发性或转移性宫颈癌的特点，而宫颈癌是全球女性第四大致命癌症。尽管pembrolizumab(Keytruda)已被批准用于这一人群的一线治疗，与化疗联合使用或不与贝伐珠单抗(Avastin)联合使用，但疾病进展的患者需要更好的治疗方案。港安健康国际医疗介绍，2023年ESMO大会上公布的innovaTV301/ENGOT-cx12/GOG-3057试验(NCT04697628)3期计划中期分析结果显示，在接受双联化疗后病情进展的复发性或转移性宫颈癌患者中，与研究者选择的化疗相比，Tivdak可将二线或三线治疗的死亡风险降低30%。

港安健康科普

Tivdak(Tisotumab Vedotin)是一种靶向组织因子(TF)的ADC药物，该药旨在靶向癌细胞上的TF抗原，并将细胞毒制剂MMAE(单甲基奥瑞他汀E)直接递送至癌细胞内。在癌症生物学中，TF是一种参与肿瘤信号传导和血管生成的蛋白质，在绝大多数宫颈癌患者和许多其他实体瘤(包括卵巢、肺、胰腺、结直肠和头颈部癌症)中过度表达。基于TF因子在许多实体瘤中的高表达和快速内化，TF成为了开发ADC药物的理想靶标。

　　

2021年，美国食品及药物管理局加速批准该药物用于化疗或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者。该决定是根据innovaTV204单臂试验(NCT03438396)的结果做出的，在该试验中，Tivdak的客观反应率(ORR)为24%(95%CI，15.9%-33.3%)，中位反应持续时间(DOR)为8.3个月(95%CI，4.2-未达标[NR])。

Tivdak临床试验进展

入组患者必须确诊为复发性或转移性宫颈癌;在使用或不使用贝伐珠单抗和抗PD(L)1药物(如果符合条件且可用)的双联化疗期间或之后出现有记录的疾病进展;根据RECISTv1.1标准患有可测量的疾病;ECOG表现状态(PS)为0或1;既往接受过的治疗不超过2种。患者按1:1随机分配到每3周静脉注射2.0mg/kgTivdak(253人)或研究者选择的化疗(249人)，化疗可包括托泊替康、长春瑞滨、吉西他滨、伊立替康或培美曲塞。

　　

OS为主要终点。次要终点包括PFS、ORR和安全性。统计设计的假定危险比为0.7，计划样本量约为482例患者，允许每年5%的退出率。样本容量为90%，有336个OS事件。总体统计学显著性水平为0.05(双侧)。计划在发生252例OS事件时进行中期分析，但根据此时已发生的事件数量，OS的P值边界调整为0.0226，PFS为0.0453，ORR为0.05。

　

　

采用层次检验法对患者进行OS检验，然后是PFS检验，最后是ORR检验。根据ECOGPS(0vs1)、既往使用贝伐珠单抗情况(是vs否)、既往接受抗PD(L)1治疗情况(是vs否)和地理区域(美国、欧洲或其他)对患者进行分层。

　　

共有660名患者接受了资格评估，502名患者接受了随机分组。在Tivdak治疗组和化疗组中，分别有250名和239名患者至少接受了一次预期治疗。港安健康国际医疗介绍，在Tivdak治疗组和化疗组中，最常见的停药原因分别是疾病进展(n=177vsn=193)，其次是Tivdak治疗组的不良反应(AE;n=40)和化疗组的患者决定(n=17)。目前仅有21例Tivdak治疗组患者和16例化疗组患者仍在接受治疗。

　　

在Tivdak治疗组和化疗组中，大多数患者分别患有鳞状细胞癌(63.2%vs63.1%)、盆腔外转移性疾病(89.3%vs90.4%)、既往接受过一种系统治疗(62.8%vs59.8%)、既往接受过贝伐单抗治疗(64.8%vs63.1%)和既往接受过放射治疗(81.0%vs81.5%)。此外，约有三分之一的患者在亚洲入组，并曾接受过抗PD-(L)1治疗。在约80%进行了可评估活检的患者中，超过90%的患者膜TF表达呈阳性。

Tivdak临床治疗数据

结果显示，在中位随访10.8个月(95%CI，10.3-11.6)时，使用Tivdak的中位总生存期(OS)为11.5个月(95%CI，9.8-14.9)，而化疗为9.5个月(95%CI，7.9-10.7)(HR，0.70，95%CI，0.54-0.89;P=.0038)。使用Tivdak和化疗的12个月OS率分别为48.7%和35.3%。使用Tivdak和化疗的中位无进展生存期(PFS)分别为4.2个月(95%CI，4.0-4.4)和2.9个月(95%CI，2.6-3.1)(HR，0.67;95%CI，0.54-0.82;P<.0001)。Tivdak和化疗的6个月PFS率分别为30.4%和18.9%。

　　

其他研究结果表明，使用Tivdak的ORR为17.8%(95%CI，13.3%-23.1%)，而使用化疗的ORR为5.2%(95%CI，2.8%-8.8%)。港安健康国际医疗指出，Tivdak治疗组的最佳总体反应包括完全反应(CR;2.4%)、部分反应(PR;15.4%)、疾病稳定(SD;58.1%)和疾病进展(PD;18.2%);5.9%的患者无法评估(NE)。在化疗组中，最佳反应仅包括PR(5.2%)、SD(53.0%)和PD(29.7%);12.0%的患者为NE。

　　

使用Tivdak的疾病控制率为75.9%(95%CI，70.1%-81.0%)，而使用化疗的疾病控制率为58.2%(95%CI，51.8%-64.4%)。使用Tivdak和化疗的中位DOR分别为5.3个月(95%CI，4.2-8.3)和5.7个月(95%CI，2.8-NR)。OS和PFS的获益在关键亚组中基本一致，但既往未使用贝伐珠单抗似乎否定了Tivdak在PFS(HR，0.83;95%CI，0.59-1.16)和OS(HR，1.00;95%CI，0.66-1.50)方面的获益。

　　

Tivdak的安全性是可控和可耐受的，与以往的经验一致。该药物耐受性良好，中位相对剂量强度为96.1%，而化疗为90.0%。87.6%的Tivdak治疗组患者(1/2级，58.4%;≥3级，29.2%)和85.4%的化疗组患者(1/2级，40.2%;≥3级，45.2%)发生了任何等级的治疗相关AEs(TRAEs)。2名Tivdak治疗组患者和1名化疗组患者因TRAEs死亡。

　　

港安健康国际医疗补充，使用Tivdak和化疗最常见的TRAEs分别是贫血(12.8%vs43.9%)、恶心(29.2%vs36.0%)、结膜炎(30.4%vs0%)、周围感觉神经病变(26.8%vs2.1%)、脱发(24.4%vs2.9%)、鼻衄(22.8%vs2.1%)、中性粒细胞减少(6.4%vs21.8%)。8%vs2.1%)、脱发(24.4%vs2.9%)、鼻衄(22.8%vs2.1%)、中性粒细胞减少(6.4%vs21.8%)、食欲下降(18.0%vs10.0%)、腹泻(16.0%vs8.8%)和角膜炎(15.6%vs0%)。

　　

关于Tivdak特别关注的AEs，虽然发生率明显高于化疗，但只发生了1至3级事件。其中包括眼部事件(1/2级，47.2%;3级，3.2%vs化疗1/2级，2.5%)、周围神经病变(1/2级，30.4%;3级，5.2%vs化疗1/2级，2.5%)和出血(1/2级，26.8%;3级，0.8%vs化疗1/2级，2.9%)。据报道，在Tivdak治疗组和化疗组中，分别有5.6%的患者因眼部和周围神经病变事件而停药。

各类事件的进一步细分包括结膜炎(30.4%)、角膜炎(15.6%)、干眼症(13.2%)、外周感觉神经病变(26.8%)、麻痹(2.8%)、肌肉无力(2.4%)、外周感觉运动神经病变(2.4%)、鼻衄(22.8%)、血尿(3.2%)和阴道出血(3.2%)。

港安健康温馨提示：根据这些数据，Tivdak有望成为一线系统治疗后病情进展的复发性或转移性宫颈癌患者的潜在新治疗标准。内地患者如有治疗需求，可联系港安健康国际医疗预约香港看病，使用进口新药治疗。港安健康已经为内地患者开通了前往香港就医绿色服务通道，能够为患者提供香港医院床位加急预约、检查治疗优先安排、香港专家多学科联合会诊、香港医疗签证办理等一站式就医服务。

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