在肺癌中，NRG1融合突变与预后不良、对标准化疗和免疫疗法的反应率较低以及总生存期较短有关。港安健康国际医疗介绍，根据正在进行的1/2期eNRGy试验的结果，新型双特异性抗体Zenocutuzumab在NRG1融合阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中激发了临床活性，且安全性可耐受，包括那些曾接受过阿法替尼(Gilotrif)治疗的患者。
Zenocutuzumab(MCLA-128)靶向NRG1，NRG1是一种与HER3结合的配体，可促进HER3与其他HER/ERBB激酶的异二聚化、肿瘤发生和下游信号的增加。在之前的一项研究中，2名化疗耐药、NRG1ATP1B1融合阳性的转移性胰腺癌患者在使用该药后迅速出现症状、影像学和生物标志物反应，并持续治疗12个月以上。此外，1名NRG1CD74阳性非小细胞肺癌患者在之前的6种疗法中均出现了进展，但最终获得了PR。2023年7月，FDA授予Zenocutuzumab突破性疗法称号，将其作为一种潜在的治疗选择，用于既往接受过系统治疗且病情进展的NRG1阳性晚期不可切除或转移性NSCLC患者。
这项全球性、多中心、开放标签eNRGy试验(NCT02912949)正在招募至少18岁的局部晚期、不可切除或转移性NRG1阳性实体瘤患者，包括非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌。患者接受静脉注射Zenocutuzumab，每2周一次，每次750毫克，直至达到治疗终点。肿瘤评估每8周进行一次，研究包括为期2年的生存随访期。数据截止时，25%的患者仍在接受研究治疗;73%的患者因帕金森病停药，1名患者因其他原因停药。中位治疗时间为7.4个月(0.3-36.2个月)。
港安健康国际医疗指出，试验主要终点是研究者根据RECISTv1.1标准评估的ORR。主要次要终点包括反应持续时间(DOR)、中央审查的ORR和安全性。主要分析人群包括所有至少接受过一次Zenocutuzumab治疗、在数据截止日期(2023年7月31日)有机会接受24周或更长时间随访并符合主要疗效人群标准的患者。在数据截止日，eNRGy共招募了105名NRG1阳性非小细胞肺癌患者。87名患者接受了至少24周的随访，其中79人符合主要分析人群的条件。
基线时，患者的中位年龄为64岁(32-88岁不等)，大多数为女性(62%)，ECOGPS为1(63%)，亚裔(51%)。患者中位数曾接受过一次治疗(0-6次)，包括铂类化疗(72%)和阿法替尼(11%)。此外，15%的患者为治疗新手。在疾病组织学方面，腺癌、浸润性粘液腺癌、鳞状细胞癌和分化不良癌患者分别占84%、14%、1%和1%。最常见的NRG1融合伙伴是CD74(57%)、SLC3A2(22%)、SDC4/7(9%)和CDH1/2(3%)。大多数NRG1融合是通过RNA测序发现的(81%)，其次是DNA测序(14%)。
研究结果显示，在可评估的患者(n=79)中，该药物引起的研究者评估总反应率(ORR)为37.2%(95%CI，26.5%-48.9%);29名患者获得部分反应(PR)，30名患者病情稳定，12名患者病情进展(PD)。这一ORR高于该人群中标准疗法的报告值。
其他数据显示，临床获益率为61.5%(95% CI，49.8%-72.3%)，中位反应时间为1.8个月(范围为1.5-13.0)。港安健康国际医疗补充，中位DOR为14.9个月(95% CI，7.4-20.4)，6个月和12个月的DOR率分别为81%(95% CI，60%-92%)和57%(95% CI，34%-75%)。
安全性分析人群包括189名按目标剂量接受Zenocutuzumab治疗的患者。与Zenocutuzumab相关的最常见治疗突发不良反应(TEAEs)为腹泻(任何等级，61%;3/4级，6%)、输液相关反应(17%;0%)、疲劳(19%;0%)、恶心(8%;1%)、呕吐(6%;1%)、贫血(4%;1%)、便秘(3%;0%)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高(3%;1%)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高(3%;1%)、食欲减退(3%;1%); 3%;1%)、天冬氨酸氨基转移酶(AST;3%;1%)升高、食欲下降(3%;1%)、腹痛(2%;1%)、呼吸困难(1%;0%)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT;1%;1%)升高、血小板计数下降(1%;1%)、高尿酸血症(1%;1%)、菌血症(1%;1%)和高转氨酶血症(1%;1%)。
最常见的TEAEs是腹泻(任何程度，88%;3/4级，35%)、输液相关反应(12%;0%)、疲劳(16%;2%)、恶心(16%;2%)、呕吐(11%;1%)、贫血(15%;4%)、便秘(13%;0%)、谷丙转氨酶升高(10%;3%)、谷草转氨酶升高(7%;3%)、食欲下降(8%;1%)、腹痛(11%;2%)、呼吸困难(13%;3%)、谷草转氨酶升高(6%;3%)、血小板计数下降(2%;1%)、高尿酸血症(2%;1%)、菌血症(1%;1%)和高转氨酶血症(1%;1%)。未观察到5级TEAE，也没有患者因TEAE而中断治疗。
港安健康温馨提示：对于NRG1融合阳性的非小细胞肺癌患者来说，Zenocutuzumab是一种潜在的同类最优一线疗法。期待这款新疗法在将来获得更好的试验数据，尽早获批并应用于临床治疗，造福更多患者。想要了解更多癌症新型治疗，具体可咨询港安健康。
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