高TMB晚期肿瘤治疗最新动态：双免疫疗法临床疗效喜人

在前瞻性的CheckMate-848试验(NCT03668119)中，研究人员着手研究Opdivo联合或不联合Yervoy是否会改善具有高tTMB和/或高bTMB的晚期或转移性实体瘤患者的反应。值得注意的是，该试验没有动力来比较双免疫疗法和单一疗法。免疫疗法无效、对标准疗法难治或没有标准治疗方案的实体瘤患者被纳入治疗。患者需要有tTMB和/或bTMB至少10个突变/百万碱基(mut/Mb)。患有黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌的患者被排除在外。

参与者以2:1的方式随机接受每2周240毫克的Opdivo和每6周1毫克/公斤的Yervoy，最长24个月，或者每4周480毫克的Opdivo，最长24个月。关键分层因素包括治疗线、至少16个突变/Mb的tTMB，以及至少16个突变/Mb的bTMB。主要终点是tTMB-H肿瘤患者的ORR和bTMB-H肿瘤患者的ORR。主要次要终点包括反应持续时间(DOR)、研究者评估的ORR、反应时间、临床获益率、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。

共预选了1954名患者。在这些患者中，1141人有可用的tTMB数据，1573人有可用的bTMB数据，1017人同时有bTMB和tTMB数据。共有319名患者接受了筛选，212名患者接受了试验的随机分组。港安健康国际医疗介绍，在这212名患者中，有201名对标准疗法难治;其中135名患者被确定为tTMB-H，147名患者被确定为bTMB-H。共有170名患者构成了主要分析人群;其中104名患者为tTMB-H型肿瘤，125名为bTMB-H型肿瘤。170名患者中有38%(n = 65)被发现同时患有tTMB-H和bTMB-H肿瘤。

试验人群包括40多种不同的肿瘤类型，其中包括胆汁癌(n = 7)、原发癌(n = 7)、神经内分泌癌(n = 5)、肛门癌(n = 5)、肉瘤(n = 5)。小肠癌(n = 4)，鳞状细胞癌(n = 3)，胶质母细胞瘤(n = 3)，肾上腺癌(n = 3)，基底细胞癌(n = 3)，外阴癌(n = 3)，胸腺癌(n = 2)，和阴茎癌(n = 2)等等。

数据表明，在确定为组织TMB-高(tTMB-H)疾病的患者群(n = 68)中，双免疫疗法(n = 148)产生的客观反应率(ORR)为35.3%(95% CI，24.1%-47.8%)，高于血液TMB-高(bTMB-H)疾病患者群(n = 80)取得的ORR 22.5%(95% CI，13.9%-33.2%)。在那些单独接受Opdivo的患者(n = 81)中，免疫疗法在tTMB-H队列(n = 36)中引起的ORR为27.8%(95% CI，14.2%-45.2%)，在bTMB-H队列(n = 45)中为15.6%(95% CI，6.5%-29.5%)。

由于TMB已知与新抗原负荷相关，所以TMB-H的肿瘤预计会更具有免疫原性，对免疫疗法的治疗反应更强烈。数据还表明，TMB是跨越一系列实体瘤类型的免疫疗法的关键预测性生物标志物。众所周知，TMB可以从组织和血液中测定。

在试验中检查的任何队列中，中位数的DOR还无法评估。在接受双免疫疗法的tTMB-H疾病患者中，91%(95%CI，68%-98%)观察到9个月或更长的DOR(n = 68)，在接受联合疗法的bTMB-H队列中，88%(95%CI，61%-97%)观察到DOR(n = 80)。此外，78%(95%CI，37%-94%)患有tTMB-H肿瘤并接受Opdivo单药治疗的患者(n = 36)和86%(95%CI，33%-98%)患有bTMB-H肿瘤并单独接受Opdivo治疗的患者(n = 45)经历了至少9个月的DOR。

关于tTMB-H队列中ORR的亚组分析，最重要的观察是反应与bTMB-H状态无关。在那些微卫星不稳定性高(MSI-H)、微卫星稳定、PD-L1阳性和PD-L1阴性的亚组中观察到反应。在bTMB-H队列中，反应随着tTMB-H状态而改善。MSI-H的流行率太小，无法得出任何形式的结论。在那些有tTMB-H肿瘤的人中观察到了类似的反应深度，无论bTMB状态如何。在那些接受双重治疗的bTMB-H肿瘤患者中，反应深度似乎是由tTMB-H状态驱动的，而那些单独接受Opdivo的患者也有类似的发现。

此外，尽管该研究不是为了直接比较tTMB-H和bTMB-H组的PFS，但在那些接受Opdivo+Yervoy的tTMB-H肿瘤患者与bTMB-H肿瘤患者中，观察到了中位PFS延长的趋势。在双药组中，tTMB-H队列的中位PFS为4.1个月(95%CI，2.8-11.3)，而bTMB-H队列的中位PFS为2.8个月(95%CI，2.3-3.0)。在Opdivo-单药治疗组，tTMB-H队列的中位PFS为2.9个月(95%CI，2.6-5.7)，bTMB-H队列为2.8个月(95%CI，2.6-3.2)。

港安健康国际医疗指出，在OS方面也观察到类似的趋势。在Opdivo/Yervoy队列中，tTMB-H队列的中位OS为14.5个月(95%CI，7.7-无法评估[NE])，bTMB-H队列为8.5个月(95%CI，5.8-10.5)。在Opdivo-alone队列中，tTMB-H队列的中位OS为11.7个月(95%CI，5.3-NE)，bTMB-H队列为11.3个月(95%CI，5.3-19.0)。

在安全性方面，Opdivo+Yervoy被认为具有可控的毒性特征;这些特征与以前在双免疫疗法和Opdivo单药疗法中观察到的情况一致。双免疫疗法最常出现的任何级别的治疗相关不良反应包括瘙痒、腹泻和疲劳。

 港安健康温馨提示：双免疫疗法Opdivo+Yervoy在对标准疗法难治的晚期或转移性tTMB-H和/或bTMB-H实体瘤患者中表现出临床疗效，并具有可控的安全性，在tTMB-H肿瘤患者中观察到疗效增加。内地患者如需用药与治疗，可联系港安健康，预约治疗经验丰富的香港医院和专家，申请国际新药治疗。港安健康能为内地患者香港就医提供一站式的就医服务，VIP绿色通道更能帮助患者快速顺利地前往香港治疗。‍‍‍‍‍