转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者对靶向治疗方案的需求亟待满足，尤其是那些使用ARPIs治疗后癌症出现进展的患者。港安健康国际医疗介绍，使用177Lu-PNT2002与醋酸阿比特龙(Zytiga)或恩扎鲁胺(Xtandi)相比，可显著改善使用雄激素受体通路抑制剂(ARPI)后病情出现进展的mCRPC患者的放射学无进展生存期(rPFS)，达到了3期SPLASH研究(NCT04647526)的主要终点。
177Lu-PNT2002临床试验进展
这项开放标签研究招募了进展期mCRPC患者，根据前列腺癌临床试验工作组3的规定，患者至少要符合以下一项标准：血清或血浆前列腺特异性抗原(PSA)进展、软组织进展和骨进展2。他们必须至少年满18岁，ECOG表现为0或1，并且之前只接受过一种ARPI治疗，即阿比特龙、恩扎鲁胺、达罗鲁胺(Nubeqa)或阿帕鲁胺(Erleada)，治疗形式为去势敏感或耐药。根据PSMAPET定量评估，他们的PSMA表达量也很高。
如果曾接受过卡巴他赛或多西他赛形式的细胞毒性化疗以治疗去势抵抗疾病，则排除在外。其他排除标准包括：肝转移灶大于1厘米、骨扫描超扫描、中枢神经系统转移或计划使用ARPIs治疗的任何禁忌症。
在试验的剂量测定和安全运行部分，患者先接受筛查，然后接受177Lu-PNT2002治疗，剂量为6.8GB1，每8周一次，共4个周期。之前的剂量测定结果表明，红髓的平均剂量为0.034Gy/GBq，低于临界阈值，表明适合采用联合疗法。泪腺是吸收治疗剂量最大的器官，其次是肾脏，分别为1.2Gy/GBq和0.73Gy/GBq。
共有412名患者按2:1的比例被随机分配到接受177Lu-PNT2002治疗，每8周一次，每次6.8GBq，共4个周期，或接受阿比特龙或恩杂鲁胺形式的ARPI对照组治疗。港安健康国际医疗指出，除了rPFS作为试验的主要终点外，次要终点还包括客观反应率、反应持续时间、OS、PSA反应和生化PFS。
在所有符合条件的患者(n=27)中，中位年龄为72.0岁(范围在57-86岁之间)，74.1%的患者至少65岁。大多数患者为白人(85.2%)，约半数来自美国(55.6%)。基线PSA中位数为22(范围为0.3-701.0)。关于ECOG表现状态，59.3%的患者为0，40.7%的患者为1。大多数患者之前未因激素敏感性疾病接受过类固醇治疗。约有一半(51.9%)的患者曾使用过双磷酸盐。所有患者都接受过阿片类药物治疗癌症相关疼痛。所有参试者在既往的ARPI治疗中均有进展，包括恩杂鲁胺(44.4%)、阿比特龙(44.4%)、阿帕鲁胺(7.4%)和达罗鲁胺(3.7%)。40.7%和59.3%的患者之前接受ARPI治疗时的转移状态分别为M0或M1。
177Lu-PNT2002初步治疗数据
在2022年ESMO大会上分享了SPLASH剂量测定前导子研究的初步安全性和疗效数据。中位随访时间为9.2个月，中位rPFS为11.5个月。KaplanMeier估计的12个月rPFS率为44%。中位随访时间为11.7个月，尚未达到中位OS。在可评估的患者(n=10)中，放射学客观反应率为60%，其中完全反应率为20%，部分反应率为40%。30%的患者病情稳定，10%的患者病情恶化。此外，港安健康国际医疗补充，42.3%的患者PSA下降了至少50%。
在安全性方面，92.6%的患者发生了TEAEs，其中51.9%与治疗有关。22.2%的患者报告了任何严重AEs(SAEs);3.7%的SAEs与治疗有关。分别有11.1%和3.7%的患者因TEAE而推迟剂量或停用177Lu-PNT2002。一名患者因潜在的恶性肿瘤导致血管内凝血而死亡;根据研究者的评估，这与研究药物无关。10%以上的患者出现的最常见治疗相关不良反应包括口干(1级，25.9%;2级，0%;3级，0%;4/5级，0%)、疲劳(11.1%;11.1%;0%;0%)、恶心(11.1%;7.4%;0%;0%)和贫血(3.7%;3.7%;7.4%;0%)。其他值得关注的治疗相关毒性包括血小板减少(3.7%;0%;3.7%;0%)、中性粒细胞减少(0%;3.7%;3.7%;0%)和急性肾损伤(0%;0%;3.7%;0%)。实验室异常包括淋巴细胞计数减少(3.7%;0%;0%;0%)、中性粒细胞计数减少(0%;3.7%;0%;0%)和红细胞计数减少(3.7%;0%;0%;0%)。
本次公布的数据显示，前列腺特异性膜抗原(PSMA)靶向小分子放射性配体由基于谷氨酸脲的药源组成，通过连接体连接到DOTAGA放射性金属螯合剂上，经盲法独立中央审查，中位rPFS为9.5个月，而APRI为6.0个月;这意味着放射学进展或死亡风险降低了29%(HR，0.71;P=.0088)。在进行分析时，总生存期(OS)的危险比为1.11;但数据尚不成熟，仅有46%达到了方案规定的目标OS事件。
在安全性方面，根据《不良事件通用术语标准》(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents)，接受177Lu-PNT2002治疗的患者中有30.1%出现治疗突发不良反应(TEAEs)，而接受ARPI治疗的患者中有36.9%出现TEAEs。此外，17.1%接受放射性配体治疗的患者发生了严重的TEAE，而23.1%接受对照组治疗的患者发生了严重的TEAE。分别有1.9%和6.2%的患者因TEAE而停药。SPLASH研究的全部数据将在未来的医学会议上分享。
港安健康温馨提示：SPLASH研究结果表明，177Lu-PNT2002耐受性良好，有望在满足未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的这些需求方面发挥重要作用。期待该疗法能够获得更好的试验结果，尽快应用于临床，造福更多的肿瘤患者。想要了解更多关于癌症最新治疗方法，具体可咨询港安健康。
参考来源：
1. Lantheus and POINT Biopharma announce positive topline results from pivotal SPLASH trial in metastatic castration-resistance prostate cancer. News release. Lantheus Holdings, Inc. December 18, 2023. Accessed December 19, 2023.
2. Hansen AR, Probst S, Tutrone RF, et al. 1400P Efficacy and safety of 177Lu-PNT2002 prostate-specific membrane antigen (PSMA) therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): initial results from SPLASH. Ann Oncol. 2022;33(suppl 7):S1185. doi:10.1016/j.annonc.2022.07.1886
3. Study evaluating mCRPC treatment using PSMA [Lu-177]-PNT2002 therapy after second-line hormonal treatment (SPLASH). ClinicalTrials.gov. Updated November 2, 2023. Accessed December 19, 2023.
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