在2023年ESMO大会上，EV-302/KEYNOTE-A39三期试验的结果证明，久经考验的一线标准疗法铂类化疗在提高生存率方面的效果不如Padcev+Keytruda联合疗法(EVP)，港安健康国际医疗指出，该免疫治疗+ADC的新型疗法可能会成为局部晚期或转移性尿路上皮癌患者首要选择的一线标准疗法，而不论其是否适用顺铂。
Padcev+Keytruda临床试验动态
EV-302开放标签试验(NCT04223856)招募了886名既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者均符合接受顺铂或卡铂化疗、Padcev+Keytruda治疗的条件。患者还必须是PD-(L)1抑制剂的新患者，肾小球滤过率至少为30mL/min，ECOG表现状态为2或2以下。两组患者的中位年龄均为69岁，约四分之三的患者为男性。试验中的大多数患者是白人，分别占EVP组和对照组患者的69.7%和65.3%。两组患者中约有97%的ECOG表现为0或1。
在EVP治疗组中，30.5%的患者原发肿瘤位于上段，69.0%的患者原发肿瘤位于下段。化疗组的这一比例分别为23.4%和76.4%。每个治疗组中都有54%的患者符合顺铂治疗条件，约72%的患者有内脏转移。在PD-L1状态方面，每组有58%的患者为高表达(联合阳性评分[CPS]≥10)，其余42%为低表达(CPS<10)。
患者被随机分配接受标准化疗，包括吉西他滨加顺铂或卡铂，最多6个周期(444人)，或在每3周周期的第1天和第8天静脉注射1.25毫克/千克Padcev，第1天静脉注射200毫克Keytruda(442人)。Keytruda的最大周期数为35个，而Padcev没有最大周期数。港安健康国际医疗补充，根据盲法独立中央审查(BICR)，共同主要终点为OS和PFS。
Padcev+Keytruda临床疗效数据
在中位随访17.2个月时，EVP治疗组的中位总生存期(OS)为31.5个月(95%CI，25.4-未达标[NR])，而化疗组为16.1个月(95%CI，13.9-18.3)(HR，0.47;95%CI，0.38-0.58;P<.00001)，死亡风险降低了53%。无论对照组患者接受顺铂还是卡铂治疗，都能观察到OS获益，并且不受PD-L1状态或是否存在内脏转移的影响。
此外，与化疗相比，Padcev+Keytruda联合疗法可显著改善无进展生存期(PFS)，中位PFS分别为12.5个月(95%CI，10.4-16.6)vs6.3个月(95%CI，6.2-6.5)，这意味着疾病进展或死亡风险降低了55%(HR，0.45;95%，0.38-0.54;P<.00001)。在所有预先指定的亚组中，如根据顺铂资格、PD-L1状态和内脏转移情况定义的亚组，PFS获益都是持续的。
其他结果显示，EVP治疗组的确诊客观反应率(ORR)为67.7%(95%CI，63.1%-72.1%)，而化疗组为44.4%(95%CI，39.7%-49.2%)(P<.00001)。EVP组的ORR包括29.1%的完全应答(CR)率和38.7%的部分应答(PR)率。疾病稳定(SD)率为18.8%，疾病进展(PD)率为8.7%。化疗组的ORR包括CR率12.5%，PR率32%。SD率为33.8%，PD率为13.6%。港安健康国际医疗介绍，联合用药的中位应答持续时间为NR(95%CI，20.2-NR)，而化疗的中位应答持续时间为7.0个月(95%CI，6.2-10.2)。
EVP的中位周期数为12个(1-46个)，化疗的中位周期数为6个(1-6个)。总体而言，67%的EVP治疗组患者和45.7%的化疗组患者在分析时仍在接受治疗。在EVP治疗组中，34.6%的患者因疾病进展而中断治疗，而在化疗组中，这一比例为16.4%。两组中分别有21.9%和14.0%的患者因不良反应(AE)而中断治疗。关于化疗组的后续免疫疗法，59%的患者接受了PD-1/L1抑制剂，30%的患者接受了阿维单抗维持治疗。
在安全性方面，56%接受EVP治疗的患者和70%接受化疗的患者出现了3级或更严重的治疗相关不良反应(TRAEs)。在联合用药组和化疗组中，分别有27.7%和19.6%的患者出现严重的TRAEs。
Padcev+Keytruda前期获批情况
2023年4月3日，FDA加速批准Padcev联合Keytruda用于不符合顺铂化疗条件的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。这项多队列研究评估了Padcev+Keytruda的剂量递增和队列A，队列K中的患者被随机分配接受联合治疗或Padcev单药治疗。患者既往未接受过局部晚期或转移性疾病的全身治疗，也不符合接受含顺铂化疗的条件。
疗效根据客观反应率(ORR)和反应持续时间(DOR)判定，采用RECISTv1.1标准进行盲法独立中央审查。在121名接受联合治疗的患者中，确认的ORR为68%(95%CI，59%-76%)，其中12%为完全缓解。剂量递增队列和队列A的中位DOR为22个月(范围为1+至46+)，队列K的中位DOR为NR(范围为1至24+)。
参考来源：
1. Powles TB, Perez Valderrama B, Gupta S, et al. EV-302/KEYNOTE-A39: open-label, randomized phase III study of enfortumab vedotin in combination with pembrolizumab (EV+P) vs chemotherapy (chemo) in previously untreated locally advanced metastatic urothelial carcinoma (la/mUC). Ann Oncol. 2023;34(suppl 2):S1340. doi:10.1016/j.annonc.2023.10.106
2. FDA grants accelerated approval to enfortumab vedotin-ejfv with pembrolizumab for locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. News release. FDA. April 3, 2023. Accessed October 22, 2023.
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