根据1/2期KOMET-007试验(NCT04067336)的早期数据，在NPM1突变和KMT2A重排的急性髓性白血病(AML)患者中，Ziftomenib与标准治疗方法配合可获得可接受的耐受性，并有初步临床活性证据，港安健康国际医疗解释，标准治疗包括阿糖胞苷+柔红霉素(7+3)或维奈托克+阿扎胞苷(Venclexta+Vidaza)。
Ziftomenib临床试验进展
对于新确诊的患者，Ziftomenib的剂量从200毫克开始(剂量水平[DL]1)。该剂量水平目前正在招募，目标是治疗至少6名患者。Ziftomenib的给药将从第1周期的第8天开始，此后持续给药。胞磷胆碱将在第1周期的第1天至第7天给药，多柔比星将在第1周期的第1天至第3天给药，根据第1周期的骨髓活检结果，每种药物都有可能增加一个给药周期。
有不良风险的患者(定义为年龄超过60岁和/或患有与治疗相关的急性髓细胞性白血病和/或有不良风险的细胞遗传学)将进行剂量递增。剂量将增至400毫克(DL2)和600毫克(DL3)。研究人员还在评估这些患者服用100毫克Ziftomenib的情况(DL-1)。在选定Ziftomenib加7+3的2期推荐剂量(RP2D)后，研究人员计划扩大治疗范围，治疗多达20例一线强化化疗患者，以验证该剂量。
对于复发或难治性疾病患者，Ziftomenib首先在DL1进行评估。患者目前正在接受DL2治疗。Ziftomenib的给药从第1周期的第8天开始，此后将持续给药。港安健康国际医疗补充，维奈托克将按照标签规定的28天周期给药，并根据第1周期骨髓活检结果调整周期长度。阿扎胞苷将根据标签在每个周期的第1-7天给药，并根据骨髓活检结果增加给药周期。
该制剂还在DL-1中进行了探索，并将在DL3中进行探索。一旦确定了Ziftomenib加维奈托克/阿扎胞苷的RP2D，研究人员计划扩大到3组：治疗多达20名一线非强化化疗患者、多达20名复发或难治患者，以及仅在多达20名复发或难治患者中研究Ziftomenib加维奈托克--所有这些都是为了验证RP2D。
截至2024年1月11日数据截止日，20名患者中有80%仍在接受试验，其中包括所有NPM1基因突变患者。全部患者的中位年龄为55.5岁(23-77岁不等)，65%为女性。在基因亚型方面，55%的患者有NPM1突变，45%的患者有KMT2A重排。略多于一半的患者(55%)的ECOG表现为1，25%为2，20%为0。之前接受过的抗肿瘤疗法包括干细胞移植(47%)、低甲基化药物(53%)、维奈托克(67%)和Menin抑制剂(40%)。
Ziftomenib临床治疗数据
在5例新确诊患者和15例复发或难治性患者中，以每天200毫克的剂量连续服用Ziftomenib耐受性良好，其毒性特征与基础疾病和骨干疗法的特征相一致。未出现剂量限制性毒性反应，也未出现分化综合征事件或药物间相互作用。没有观察到骨髓抑制或QTc延长的迹象。港安健康国际医疗指出，在接受Ziftomenib加7+3治疗的新确诊患者中，所有患者都获得了完全缓解(CR)，计数完全恢复。在5名应答者中，4人的肿瘤携带NMP1突变，1人的肿瘤携带KMT2A重排。
53%的复发或难治性疾病患者在接受Ziftomenib加维奈托克和阿扎胞苷治疗后出现应答。在Menin抑制剂无效的患者(n=9)中，总反应率(ORR)为78%，CR/CRi率为67%，CR/CRh率为56%。在这组患者中，5人患有NPM1基因突变疾病，4人患有KMT2A基因重排。前一组的ORR为100%，后一组的ORR为50%。在维奈托克暴露亚组(n=10)中，ORR为40%，CR/CRi率为30%，CR/CRh率为30%。其中5名患者患有NPM1突变疾病，另外5名患者患有KMT2A重排疾病;这两组患者的ORR分别为60%和20%。
其他安全性研究结果显示，90%的患者出现了3级或更高的治疗突发不良反应(TEAE)。在至少10%的患者中，最常见的3级或以上TEAEs包括血小板计数减少(30%)、发热性中性粒细胞减少(25%)、白细胞计数减少(20%)、肺炎(15%)、缺氧(10%)、中性粒细胞计数减少(10%)、败血症(10%)和血小板减少(10%)。30%的患者出现了3级或3级以上的Ziftomenib相关不良反应(AEs)。最常见的3级或以上治疗相关不良反应包括血小板计数减少(15%)、贫血(5%)、发热性中性粒细胞减少(5%)、白细胞减少(5%)、中性粒细胞计数减少(5%)和血小板减少(5%)。
参考来源：
1. Kura Oncology reports positive preliminary Ziftomenib combination data in acute myeloid leukemia. News release. Kura Oncology, Inc. January 30, 2024. Accessed January 31, 2024.
2. Kura Oncology Virtual Investor Event. Kura Oncology, Inc. January 30, 2024. Accessed January 31, 2024.
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