2023年美国血液学会(ASH)年会暨博览会上公布了一项1/2期BRUIN试验(NCT03740529)的分析数据，港安健康国际医疗介绍，非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib(Jaypirca)在基线BTK突变频繁的复发慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中产生了高水平的应答。
港安健康科普
大多数患者在病情进展时获得了非BTK突变或无耐药性突变，这表明耐药性的产生可能是其他机制造成的。许多CLL患者因出现不耐受或PD而停止共价BTK抑制剂的治疗。共价BTK抑制剂最常见的耐药机制是C481置换，其次是TP53和激酶受损L528突变。少数接受Pirtobrutinib治疗的患者会出现这些获得性突变。
研究表明，非共价BTK抑制剂pirtobrutinib对野生型和C481突变CLL重度预处理患者均有效。该药可将BTK蛋白稳定在非活性构象中，从而可能抑制与激酶无关的BTK信号传导。因此，有必要对Pirtobrutinib治疗过程中的基因组演变和耐药性发展进行定性。
Pirtobrutinib临床试验进展
研究人员对CLL的基因组演变进行了迄今为止最大规模的系统评估，其中包括接受Pirtobrutinib治疗的更大患者队列以及BRUIN试验的更长时间随访。BRUIN是一项Pirtobrutinib单药治疗MCL、CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和其他组织学亚型成年患者(n=317)的剂量递增和扩增研究。
该研究纳入了CLL/SLL队列中接受共价BTK抑制剂治疗后复发、随后接受单药Pirtobrutinib治疗后出现PD的预处理患者。其中72例患者因基线时缺失新一代测序(NGS)结果、之前未接触过共价BTK抑制剂(35例)以及缺失BTK停药原因(1例)而被排除在分析之外。在剩余的245例患者中，139例在Pirtobrutinib治疗期间发展为PD;另外51例患者由于在发展为PD时或接近发展为PD时缺失NGS数据，随后被排除在分析之外。
通过NGS从剩余患者中获得了88份配对基线和进展期外周血单核细胞(PBMC)样本。NGS针对74个外显子，包括BTK、PLCG2和TP53。为了确定是否存在预先存在的BTK突变，使用更灵敏的检测方法对79份基线PBMC样本进行了重新测序。
在最终研究的帕金森病患者和纵向样本(n=88)中，中位年龄为69岁(范围在36-86岁之间)，36%的患者为女性。港安健康国际医疗介绍，在ECOG表现状况方面，分别有49%、47%和5%的患者得分为0、1和2。治疗时间的中位数为16个月(1.2-39个月)，既往接受系统治疗的中位数为4次(1-10次)，既往接受共价BTK抑制剂治疗的中位数为1次(1-4次)。大多数患者因疾病进展而停止了之前共价BTK抑制剂的治疗(85%)。许多患者接受治疗的时间超过了24个月，其中有6名患者在病情进展后仍在接受治疗，这也是方案所允许的。
之前接受的共价BTK抑制剂包括Ibrutinib(Imbruvica;90%)、Acalabrutinib(Calquence;17%)和Zanubrutinib(Brukinsa;2%);该人群之前接受的其他疗法包括化疗(85%)、抗CD20单克隆抗体(90%)、BCL-2抑制剂(485)、PI3K抑制剂(24%)和CART细胞疗法(9%)。
Pirtobrutinib临床治疗数据
在这一亚组中，Pirtobrutinib的总反应率(ORR)为83%(95%CI，73%-90%)，包括2例完全反应、63例部分反应(PR)和8例伴有淋巴细胞增多的PR。10名患者病情稳定，5名患者病情恶化。该组的ORR与整个组别的ORR相当，为82%。
此外，对在Pirtobrutinib治疗期间疾病进展(PD)的患者进行的基线基因组学评估显示，基线时最常观察到的突变是BTK、TP52、SF3B1、ATM、NOTCH1、PLCG2和BCL2。分别有53%、49%、34%、23%、20%、14%和9%的患者存在这些突变。值得注意的是，基线基因组特征并不能预测Pirtobrutinib的疗效。
在68%的患者中，PD共检测到138个获得性耐药突变。其中40%的患者存在多个获得性突变，28%的患者只有一个获得性耐药突变。在44%的患者中，有1个或多个获得性BTK突变，其中64%的患者在基线时也出现了BTK突变。港安健康国际医疗补充，分别有14%和30%的患者有多个和1个获得性BTK突变。清除BTK突变的患者比例为51%。除BTK突变外，最常见的获得性突变是TP53(14%)。患者还表达了获得性PLCG2(7%)、PIK3CA(7%)和BCL2(3%)突变。
BTK突变中大多数获得性突变发生在T474x(n=23)和L528W(n=14)。在PD时，85%的患者C481x克隆减少，53%的患者清除了C481x克隆。在白血病发病时或临近发病时出现的55种突变包括BTKC481S/Y/R、T474x、L528W和其他激酶突变(n=39，变异等位基因频率[VAF]范围为3%-86%)。
无论获得性BTK突变的类型如何，各亚组的ORR相当，T474x突变者为96%，L528W突变者为79%。基线和/或PD时检测到120个BTK突变的VAF发生了变化。其中36个突变被清除，29个突变被共享，55个突变为获得性突变。
在基线PBMC重新测序的49个获得性BTK突变中，有18个(37%)在基线时已存在低VAF(VAF范围为0.2%-5.6%)。同样，T474x突变和L528W突变患者的ORR也相似，分别为93%和75%。重要的是，这些亚克隆BTK突变并不妨碍Pirtobrutinib的疗效。
港安健康温馨提示：根据1/2期BRUIN试验的结果，Pirtobrutinib对携带基线BTK突变的复发慢性淋巴细胞白血病患者产生的应答率很高。期待该疗法能够获得更好的试验结果，尽快应用于临床，造福更多患者。想要了解更多关于血液肿瘤新型治疗方法，具体可咨询港安健康。
参考来源：
Brown JR, Desikan SP, Nguyen B, et al. Genomic evolution and resistance during pirtobrutinib therapy in covalent BTK-inhibitor (cBTKi) pre-treated chronic lymphocytic leukemia patients: updated analysis from the BRUIN study. Presented at the 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2023; San Antonio, TX; abstract 326.
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