近日，美国食品和药物管理局(FDA)加速批准了Ponatinib(Iclusig)联合化疗用于治疗新诊断的费城染色体(Ph)阳性急性淋巴细胞白血病(ALL)成人患者。港安健康国际医疗补充，此前，该药曾被批准作为单一疗法用于没有其他激酶抑制剂适应症的Ph+ ALL或T315I阳性的Ph+ ALL以及慢性髓性白血病。
Ponatinib临床试验进展
PhALLCON三期研究(NCT03589326)的结果支持了这一监管决定。这项随机、主动对照、多中心、开放标签研究招募了新确诊的Ph阳性ALL患者(n=245)，他们按2:1的比例随机分配到每天一次口服30毫克Ponatinib或口服600毫克伊马替尼加化疗的治疗方案。
在诱导阶段(即第1至第3周期)，Ponatinib或伊马替尼与长春新碱配伍，剂量为1.4毫克/平方米，第1天和第14天(上限为2毫克);对于年龄小于60岁的患者，地塞米松剂量为40毫克，第1至第4天和第11至第14天;对于年龄大于60岁的患者，地塞米松剂量为20毫克，第1至第4天和第11至第14天。只有在诱导治疗结束时达到CR或CR并伴有不完全血液学恢复和MRD阴性的患者才能根据研究者的决定继续接受研究治疗。
在第4至第9周期的巩固治疗中，如果患者达到了MRD阴性的CR，则接受15毫克的减少剂量的Ponatinib或600毫克的伊马替尼，每天一次，外加交替使用的甲氨蝶呤和阿糖胞苷。具体来说，甲氨蝶呤用于第4、6和8周期，剂量分别为1000毫克/平方米或250毫克/平方米，60岁以下或60岁或以上的患者在第1天使用。如果患者在减少Ponatinib剂量后的任何时候丧失了MRD阴性，则允许将剂量重新增加到每天一次，每次30毫克。
在第10至20周期的维持阶段，如果患者达到MRD阴性的CR，则给予30毫克的Ponatinib，或减至15毫克;如果患者年龄小于60岁、60岁或以上或至少70岁，则给予600毫克的伊马替尼，每天一次，外加每个周期第1天1.4毫克/平方米的长春新碱(同样以2毫克为上限)，外加第1至5天200毫克、100毫克或50毫克的泼尼松。
联合治疗结束后，参与者继续接受Ponatinib或伊马替尼单药治疗，直至CR复发、疾病进展、造血干细胞移植、开始替代治疗或出现不可耐受的毒性。研究人员根据诱导治疗结束时的MRD阴性CR评估疗效。分析人群包括232名基线时存在p190或p210的BCR:ABL1显性变异的患者。
与伊马替尼治疗组相比，Ponatinib治疗组患者的中位年龄分别为54岁(范围19-82岁)和52岁(范围19-75岁)，年龄在18岁至45岁之间的患者比例最高(35%对36%)。两组中均有37%的患者年龄在60岁或以上。两组患者中女性略多于半数(55%对53%)，大多数患者为白人(63%vs77%)。
Ponatinib和伊马替尼治疗组患者的ECOG表现状态分别为0(44%vs41%)、1(52%vs53%)或2(4%vs6%)。根据试验方案，允许患者在随机分组前接受一个周期的可选前期治疗(TKIs除外);45%的Ponatinib治疗组患者和51%的伊马替尼治疗组患者接受了前期治疗。
此外，分别有70%和24%的Ponatinib治疗组患者基线BCR::ABL1显性变异为p190或p210;伊马替尼治疗组的这一比例分别为65%和31%。在Ponatinib和伊马替尼治疗组中，患者的合并症包括高血压(35%vs37%)、糖尿病(24%vs30%)和血脂异常(18%vs28%)。
Ponatinib临床疗效数据
在化疗(n=164)的基础上加用Ponatinib，诱导治疗结束时最小残留病(MRD)阴性的完全缓解(CR)率为30%，而伊马替尼加化疗(n=81)的完全缓解(CR)率为12%，风险差异为0.18(95%CI,0.08-0.28;P=.0004)。在Ponatinib治疗组中，79%的患者在诱导治疗结束时达到了CR，而在伊马替尼治疗组中，只有63%的患者达到了CR。
在未接受前期治疗的患者子集中，分别有31%和16%的患者在诱导治疗结束时达到MRD阴性CR;分别有84%和61%的患者在诱导治疗结束时达到CR。Ponatinib组和伊马替尼组的中位随访时间分别为20.4个月(95%CI，18.4-23.9)和18.1个月(95%CI，13.9-24.3)。
接受Ponatinib治疗的中位持续时间为9.0个月(范围小于1个月-4.2年)，而伊马替尼治疗组为5.2个月(范围小于1个月-4.4年)。在接受Ponatinib治疗的患者中，71%的患者因不良反应(AEs)而需要中断或减少剂量。此外，63%的患者出现了严重的不良反应，13%的患者因不良反应而永久停药。
在接受Ponatinib联合化疗的患者中，超过10%的患者出现了最常见的不良反应，包括肝毒性(所有级别，66%;3/4级，30%)、关节痛(47%;4.3%)、肌痛(13%;1.2%)、头痛(45%;1.8%)、周围神经病变(33%;1.2%)、麻痹(22%;0%)、周围感觉神经病变(12%;0%)、皮疹及相关症状(47%;1.2%)、腹痛(43%;4.9%)、便秘(41%;0.6%)、恶心(37%;3.1%)、口腔黏膜炎(35%;4.9%)、胰腺炎/脂肪酶升高(34%;15%)、呕吐(24%;1.2%)、腹泻(20%;0%)、热病(44%;4.3%)、疲劳或气喘(40%;2.5%)、体液潴留和水肿(24%;0.6%)、高血压(34%;14%)、出血(31%;1.8%)、静脉血栓栓塞事件(12%;3.1%)、发热性中性粒细胞减少(28%;25%)、糖耐量受损(20%;4.9%)、高脂血症(16%;1.2%)、食欲减退(10%;0%)、心律失常(22%;2.5%)、败血症(17%;12%)、肺炎(11%;7%)、咳嗽(17%;0%)和呼吸困难(13%;1.2%)。
在接受Ponatinib联合化疗的患者中，发生率在10%或以下的临床相关不良反应包括尿路感染(10%)、动脉闭塞事件(6%)、心力衰竭(6%)和急性肾损伤(4.3%)。在接受Ponatinib联合化疗的患者中，20%或更多的患者出现了实验室异常，其中最常见的异常情况是白细胞减少(所有级别，79%;3/4级，71%)、淋巴细胞计数减少(77%;61%)、中性粒细胞计数减少(66%;63%)、血小板计数减少(65%;62%)、血红蛋白减少(53%;38%)、血钙减少(67%;3.1%)、磷酸盐(58%;16%)、钾(44%;10%)、白蛋白(42%;1.8%)、钠(32%;3.1%)和镁(15%;0.6%)。
与基线相比，至少有20%的Ponatinib治疗组患者出现恶化的其他实验室异常是丙氨酸氨基转移酶升高(所有级别，69%;3/4级，21%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(53%;7%)、碱性磷酸酶升高(44%;1.2%)、总胆红素(25%;0.6%)、直接胆红素(24%;4.3%)、脂肪酶(60%;24%)、淀粉酶(25%;6%)、葡萄糖(34%;2.5%)、肌酐(34%;3.7%)和钾(31%;3.7%)。
参考来源：
1. FDA grants accelerated approval to ponatinib with chemotherapy for newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. FDA. March 19, 2024. Accessed March 19, 2024.
2. Iclusig. Prescribing information. Takeda Pharmaceuticals USA, Inc.; 2024. Accessed March 19, 2024.
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