根据在2024年泌尿生殖系统癌症研讨会上公布了3期PROpel试验的事后分析结果，港安健康国际医疗介绍，奥拉帕利联合醋酸阿比特龙(Lynparza+Zytiga)可显著改善HRR突变转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
奥拉帕利联合疗法临床试验概况
这项双盲安慰剂对照试验(NCT03732820)招募了至少18岁、组织学或细胞学确诊为mCRPC且至少有一个转移性病灶记录在案的患者。患者的ECOG表现为0或1，从无症状到有症状不等，且之前未接受过阿比特龙治疗。如果患者在入组前至少1年已停止使用其他新一代激素类药物，则允许使用该药物。值得注意的是，无论患者是否存在HRR基因突变，均可加入该研究，并在随机分组后进行基因突变检测。
HRR基因突变被定义为以下基因中的一种突变：ATM、BRCA1/2、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1/2、FANCL、PALB2、RAD51B/C/D和RAD54L。在目前的分析中，未报告两组中rPFS或OS事件少于5例的基因亚组的HRs和置信区间。
患者按1:1的比例随机分配接受每日两次剂量的奥拉帕利(300毫克)和每日一次剂量的阿比特龙(1000毫克)(n=399)或安慰剂加阿比特龙(n=397)。根据标签要求，所有患者均接受每日两次、每次5毫克的泼尼松或泼尼松龙治疗。治疗一直持续到疾病进展、出现不可耐受的毒性或撤回同意为止。病情进展后是否继续治疗由研究者决定。
研究人员根据患者的远处转移部位(仅骨转移vs内脏转移vs其他转移)以及患者之前是否曾接受过治疗转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)的类固醇类药物进行分层。研究的主要终点是研究者评估的rPFS。OS是关键的次要终点，前列腺特异性抗原(PSA50)比基线降低50%是探索性终点。
两组患者的基线特征基本平衡。港安健康国际医疗补充，奥拉帕利治疗组的中位年龄为69岁(43-91岁)，安慰剂治疗组为70岁(46-88岁)。大多数患者的ECOG表现为0(实验组为71.7%，对照组为68.5%)，远处转移部位为骨(实验组为87.5%，对照组为85.4%)。在mHSPC阶段，奥拉帕利治疗组和安慰剂治疗组分别有22.6%和22.4%的患者接受了多西他赛治疗。分别有25.8%和20.2%的患者出现症状。两组患者的PSA中位数分别为17.90(6.09-67.00)和16.81(6.26-53.30)。
在纳入研究的796名患者中，有226人出现了HRR突变。此外，尽管没有根据HRR状态对患者进行分层，但两组患者中HRR突变的比例和单基因突变的分布情况相当。在奥拉帕利治疗组中，27.8%的患者有HRR突变，69.9%的患者没有，2.3%的患者状态不明;安慰剂治疗组的相应比例分别为29.0%、68.8%和2.3%。BRCA2、ATM和CDK12的单基因突变分别在7%、6%和40例患者中观察到。其他低流行率基因占HRR突变人群的6%。
在奥拉帕利联合治疗组中，5例CHECK2突变患者(n=7)、0例BRCA1突变患者(n=6)、1例PALB2突变患者(n=3)、2例RAD54L突变患者(n=3)、3例FANCL突变患者(n=3)和0例BARD1突变患者(n=0)出现了OS事件;安慰剂治疗组相应的OS事件发生率分别为8、3、3、1、0和1。
在奥拉帕利联合治疗组中，4例CHECK2突变患者、1例BRCA1突变患者、2例PALB2突变患者、2例RAD54L患者、2例FANCL突变患者和0例BARD1突变患者发生了OS事件;安慰剂治疗组相应的OS事件发生率分别为6、3、3、0、0和1。
奥拉帕利联合疗法临床治疗数据
在所有接受治疗的患者中，BRCA2、ATM和CDK12突变是最常见的单基因HRR突变。港安健康国际医疗介绍，BRCA2、ATM和CDK12突变患者使用奥拉帕尼联合疗法的rPFS率分别为27%(HR，0.20;95%CI，0.08-0.44)、29%(HR，0.55;95%CI，0.20-1.38)和42%(HR，0.51，95%CI，0.20-1.18)。相应的OS率分别为20%(HR，020;95%CI，0.07-0.48)、43%(HR，0.79;95%CI，0.33-1.77)和47%(HR，0.57;95%CI，0.24-1.27)。
在安慰剂组中，BRCA2、ATM和CDK12基因突变患者的rPFS分别为71%、50%和67%。相应的OS率分别为64%、54%和71%。值得注意的是，由于其他单基因突变发生率较低，对奥拉帕利联合治疗的分析仅限于表达其他单基因突变的患者。总体而言，结果与PROpel试验的主要发现基本一致。
PROpel试验之前达到了主要终点，即在意向治疗人群中，奥拉帕利方案与阿比特龙和安慰剂相比，rPFS有所改善。之前的数据显示，奥拉帕利联合阿比特龙的中位rPFS为24.8个月，而单独使用阿比特龙为16.6个月(HR，0.66;95%CI，0.54-0.81;P<.0001)。在进行最终预设分析时，奥拉帕利联合疗法的中位OS为42.1个月，安慰剂疗法为34.7个月。这一差异在数值上有显著性，但在统计学上无显著性。
一项事后探索性分析对HRR突变、非HRR突变、BRCA突变和非BRCA突变疾病的总体亚组进行了研究，结果进一步表明，奥拉帕利联合阿比特龙与单用阿比特龙相比，rPFS结果更佳。有HRR突变的患者的rPFS中位HR为0.50(95%CI，0.34-0.73)，无HRR突变的患者的rPFS中位HR为0.76(95%CI，0.60-0.97)。同样，BRCA阳性患者的rPFSHR为0.23(95%CI，0.12-0.43)，而无BRCA突变患者的HR为0.76(95%CI，0.61-0.94)。
根据单基因突变对PSA50进行的评估显示，93%、76%和83%的BRCA2、ATM和CDK12突变患者在基线时进行了PSA测量，在服用奥拉帕利和阿比特龙后证实PSA50达到了响应。相反，分别有41%、75%和62%的患者在服用阿比特龙加安慰剂后获得了确诊的PSA50反应。
港安健康温馨提示：对于HRR基因突变的去势抵抗性前列腺癌患者，研究结果表明奥拉帕利联合阿比特龙能延缓疾病进展，帮助患者延长寿命。内地患者如有治疗需求，可联系港安健康国际医疗预约香港看病，使用进口新药新疗法治疗。港安健康已经为内地患者开通了前往香港就医绿色服务通道，能够为患者提供香港医院床位加急预约、检查治疗优先安排、香港专家多学科联合会诊、香港医疗签证办理等一站式就医服务。
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