低级别浆液性卵巢癌治疗突破！FDA授予Avutometinib孤儿药资格- 大数跨境

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低级别浆液性卵巢癌治疗突破！FDA授予Avutometinib孤儿药资格

港安医讯

2024-07-10

导读：卵巢癌新药消息

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近日，美国食品药品管理局(FDA)授予Avutometinib(VS-6766)单独或与FAK抑制剂Defactinib(VS-6063)联用治疗复发性低级别浆液性卵巢癌患者的孤儿药资格。港安健康国际医疗指出，这一称号标志着该卵巢癌治疗迈出了重要的一步，目前该亚型肿瘤还没有获得FDA批准的治疗方法。

港安健康科普

Avutometinib是一种RAF/MEK抑制剂，旨在诱导MEK与ARAF、BRAF和CRAF的非活性复合物，从而通过增强RAS/MAPK通路抑制作用，产生更全面、更持久的抗肿瘤反应。与以往的MEK抑制剂不同，Avutometinib既能阻断MEK激酶的活性，又能阻断RAF磷酸化MEK的能力，这使得Avutometinib在阻断MEK信号传导的同时不会代偿性地激活MEK，而MEK的代偿性激活可能会限制其他纯MEK抑制剂的疗效。

Avutometinib+Defactinib临床试验动态

2023年ASCO年会上公布了2期RAMP201试验(NCT04625270)的数据。RAMP201是一项2期、开放标签、随机研究，评估了Avutometinib+Defactinib联合治疗伴或不伴KRAS突变的复发性低级别浆液性卵巢癌患者的效果。该研究预计招募225名患者，预计完成日期为2026年12月。

RAMP201招募了既往接受过化疗且根据RECISTv1.1标准存在可测量疾病的复发性低级别浆液性卵巢癌患者。值得注意的是，既往接受过MEK抑制剂治疗的患者可以接受该治疗。患者必须在既往至少接受过一次全身治疗后出现疾病进展或复发，ECOG表现为1级或以下，器官功能正常，既往治疗相关毒性反应已完全恢复，并同意对有生育能力的患者采取高效避孕措施，才有资格参与该研究。如果患者在研究开始前4周内接受过全身抗癌治疗、同时患有高级别卵巢癌、有症状的脑转移、有医学意义上的横纹肌溶解病史或同时患有心脏病或阻塞性肺病，则不符合参与试验的条件。

患者被随机分配接受Avutometinib单药治疗或Avutometinib+Defactinib治疗。在研究的A部分和B部分中，患者被分配单独接受Avutometinib或与Defactinib联合治疗。单药治疗组患者每周口服两次Avutometinib，每次4毫克，疗程为3周一次，1周一次。在联合治疗组中，Avutometinib的剂量为每周两次，每次3.2毫克，同时口服200毫克的Defactinib，每天一次，按3周服用，1周停药的计划进行。港安健康国际医疗补充，该试验的主要终点是盲法独立审查的ORR。

Avutometinib+Defactinib初步治疗数据

结果显示，接受Avutometinib+Defactinib治疗的复发性低级别浆液性卵巢癌患者(n=29)的总反应率(ORR)为45%(95%CI，26%-64%)。所有应答者均获得部分应答(PR)，疾病稳定(SD)率和疾病进展(PD)率分别为45%和10%。疾病控制率(DCR)为90%。接受Avutometinib单药治疗的患者(n=30)的ORR为10%(95%CI，2%-24%)。单药治疗组中有1名患者(3%)获得完全应答，2名患者(7%)获得PR。SD率、PD率和DCR分别为83%、10%和93%。

其他数据显示，接受联合疗法治疗的KRAS基因突变患者(n=15)的ORR为60%，DCR为100%。KRAS野生型疾病患者(n=14)的ORR和DCR分别为29%和79%。在单药治疗组中，携带KRAS突变的患者(n=15)的确诊ORR为13%，DCR为93%。KRAS野生型患者的ORR和DCR分别为6%和88%。

在安全性方面，接受Avutometinib单药治疗的患者中有29%(n=70)和接受联合治疗的患者中有17%(n=81)需要减少剂量。此外，港安健康国际医疗介绍，12.3%的联合治疗组患者因治疗中出现的不良反应(AEs)而中断Avutometinib或Defactinib治疗，其中4.9%的患者因血肌酸磷酸激酶(CPK)升高而中断治疗。

在单药治疗组中，超过20%的患者报告的最常见的治疗相关不良反应(TRAEs)包括恶心(任何程度，55.7%;≥3级，4.3%)、腹泻(71.4%;4.3%)、CPK升高(50.0%;22.9%)、外周水肿(48.6%;0%)、呕吐(40.0%;5.7%)、视力模糊(41.4%;1.4%)、痤疮样皮炎(38.6%;8.6%)、疲劳(38.6%;2.9%)、皮疹(37.1%;1.4%)、皮肤干燥(32.9%;0%)和贫血(27.1%;11.4%)。

对于Avutometinib+Defactinib，20%以上患者最常见的TRAEs包括恶心(任何等级，61.7%;等级≥3，0%)、腹泻(49.4%;3.7%)、CPK升高(48.1%;18.5%)、外周水肿(42.0%;1.2%)、呕吐(37.0%;0%)、视力模糊(35.8%;0%)、痤疮样皮炎(34.6%;2.5%)、疲劳(33.3%;3.7%)、皮疹(30.9%;2.5%)、皮肤干燥(22.2%;0%)和贫血(17.3%;3.7%)。

Avutometinib+Defactinib临床试验进展

此外，Avutometinib+Defactinib联合疗法正在RAMP301试验(NCT06072781)的3期确证试验中进行评估，并与标准化疗或激素疗法进行比较。3期RAMP201试验(NCT04625270)也在研究复发性低级别浆液性卵巢癌患者的联合用药情况，目前已完成剂量优化、剂量扩大和低剂量评估队列的入组工作。

RAMP301是一项3期、开放标签、随机研究，研究对象是复发性低级别浆液性卵巢癌患者，研究对象为Avutometinib+Defactinib联合治疗与研究者选择的治疗。港安健康国际医疗补充，次要终点包括总生存期(OS)、研究者评估的无进展生存期(PFS)、客观反应率(ORR)、反应持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、不良事件(AEs)的频率和严重程度、药代动力学和健康相关生活质量。

实验组患者接受Avutometinib3.2毫克，每周两次，外加Defactinib200毫克，每天两次，连续21天，休息7天，28天为一个周期。在活性对比组中，患者接受聚乙二醇脂质体多柔比星、紫杉醇、托泊替康、阿那曲唑或来曲唑治疗，周期为28天。

患者必须在既往至少接受过一次全身治疗后疾病进展或复发、ECOG表现为1级或更低、器官功能正常、既往治疗相关毒性反应已完全恢复，以及同意对有生育能力的患者采取高效避孕措施，才有资格参与试验。如果患者在研究开始前4周内接受过全身抗癌治疗、并存高级别卵巢癌、有症状的脑转移或脊髓压迫、有医学意义上的横纹肌溶解病史或需要全身治疗的活动性感染，则不符合参与试验的条件。该研究预计招募270名患者，预计完成日期为2031年2月。　　

港安健康温馨提示：Avutometinib单独或与Defactinib联合治疗低级别浆液性卵巢癌获得美国食品药品管理局(FDA)孤儿药认定，有望为这种罕见癌症患者带来新的治疗选择。期待这款新疗法在将来获得更好的试验数据，尽早获批并应用于临床治疗，造福更多患者。想要了解更多癌症新型治疗，具体可咨询港安健康。‍‍‍

参考来源：

1. Verastem Oncology receives orphan drug designation from FDA for avutometinib alone or in combination with defactinib in recurrent low-grade serous ovarian cancer. News release. Verastem Oncology. March 5, 2024. Accessed March 6, 2024.

2. Banerjee SN, Ring KL, Van Nieuwenhuysen E, et al. Initial efficacy and safety results from ENGOT-ov60/GOG-3052/RAMP 201: A phase 2 study of avutometinib (VS-6766) ± defactinib in recurrent low-grade serous ovarian cancer (LGSOC). J Clin Oncol. 2023;41(suppl 16):5515. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.5515

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