HER2阴性胃癌可以用免疫疗法吗？Pembrolizumab联合化疗成一线标准

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胃癌通常在晚期才被发现，此时患者面临的预后很差。港安健康国际医疗介绍，近日，加拿大卫生部已批准免疫疗法Pembrolizumab(Keytruda)与氟嘧啶和含铂化疗联合用于局部晚期、不可切除或转移性、HER2阴性胃癌或胃食管交界处腺癌(GEJ)成年患者的一线治疗。

3期KEYNOTE-859试验(NCT03675737)的数据支持了这一监管决定。此前，2023年11月，美国FDA批准Pembrolizumab联合氟嘧啶和含铂化疗用于局部晚期、不可切除或转移性、HER2阴性胃腺癌或胃食管腺癌成人患者的一线治疗。

KEYNOTE-859是一项随机双盲研究，招募了组织学或细胞学确诊的局部晚期、不可切除或转移性胃腺癌或胃食管腺癌患者。之前未接受过任何治疗。PD-L1状态由中心进行评估，患者需要有HER2阴性疾病，并在当地进行评估。患者的ECOG表现为0或1。

患者被随机分配到1：2患者被随机分配到1：1接受静脉注射200毫克Pembrolizumab或安慰剂，每3周1次，最多35个周期(约2年)，同时接受化疗，化疗包括每3周1至5天每天800毫克/平方米的5-氟尿嘧啶加每3周1次80毫克/平方米的顺铂(FP);或每3周1至14天每天两次1000毫克/平方米的卡培他滨(Xeloda)加每3周1次130毫克/平方米的奥沙利铂(CAPOX)。

分层因素包括地理区域(欧洲/以色列/北美/澳大利亚vs亚洲vs世界其他地区)、PD-L1CPS(<1vs≥1)和化疗选择(FPvsCAPOX)。港安健康国际医疗指出，OS是该试验的主要终点，次要终点包括无进展生存期(PFS)、总反应率(ORR)、反应持续时间(DOR)和安 全性。

该试验表明，与化疗加安慰剂相比，Pembrolizumab加化疗可将死亡风险降低22%(HR，0.78;95%CI，0.70-0.87;P<.0001)。Pembrolizumab治疗组患者(n=790)的中位总生存期(OS)为12.9个月(95%CI，11.9-14.0)，而安慰剂治疗组患者(n=789)的中位总生存期(OS)为11.5个月(95%CI，10.6-12.1)。Pembrolizumab联合化疗的12个月和24个月OS率分别为52.7%和28.2%。而化疗加安慰剂的OS率分别为46.7%和18.9%。

其他数据显示，接受Pembrolizumab联合化疗的患者中位PFS为6.9个月(95%CI，6.3-7.2)，而接受安慰剂联合化疗的患者中位PFS为5.6个月(95%CI，5.5-5.7)(HR，0.76;95%CI，0.67-0.85;P<.0001)。Pembrolizumab治疗组的12个月PFS率为28.9%，安慰剂治疗组为19.3%。24个月的PFS率分别为17.8%和9.4%。

Pembrolizumab联合化疗的ORR为51.3%(95%CI，47.7%-54.8%)，其中完全应答(CR)率为9.5%，部分应答(PR)率为41.8%，而安慰剂联合化疗的ORR为42.0%(95%CI，38.5%-45.5%)(差异为9.3%;95%CI，4.4%-14.1%;P=.00009)。安慰剂组的CR和PR率分别为6.2%和35.7%。港安健康国际医疗补充，Pembrolizumab治疗组的中位DOR为8.0个月(范围为1.2+至41.5+)，安慰剂治疗组为5.7个月(范围为1.3+至34.7+)。

Pembrolizumab治疗组和安慰剂治疗组最常见的任何级别的治疗相关不良反应(TRAEs)分别包括恶心(41.4%vs41.4%)、腹泻(32.1%vs27.2%)、贫血(31.0%vs26.9%)、呕吐(27.4%vs22.2%)、血小板计数减少(25.0%vs22.5%)、中性粒细胞计数减少(24.6%vs21.6%)、掌跖红细胞增多综合征(24.1%vs21.1%)、食欲下降(21.4%vs21.3%)、疲劳(20.0%vs20.8%)、周围神经病变(19.1%vs20.8%)、中性粒细胞减少(18.1%vs17.2%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(17.7%vs13.0%)和周围感觉神经病变(17.5%vs16.6%)。

此外，在接受Pembrolizumab治疗的患者中，59.4%(n=466)与51.1%(n=402)接受安慰剂治疗的患者发生了3至5级TRAE。Pembrolizumab治疗组和安慰剂治疗组分别有23.4%(n=184)和18.6%(n=146)的患者发生严重AEs。

与安慰剂组相比，免疫介导的AEs在Pembrolizumab组更为常见(任何等级，27.1%;≥3级，7.9%;与任何等级相比，9.3%;≥3级，1.7%)。此外，在接受Pembrolizumab治疗的患者中，有26.4%的患者因TRAE导致治疗中止，而在接受安慰剂治疗的患者中，有20.1%的患者因TRAE导致治疗中止。8名接受Pembrolizumab联合化疗的患者(1.0%)因TRAE导致死亡，16名接受化疗联合安慰剂的患者(2.0%)因TRAE导致死亡。

参考来源：

1. Health Canada approves Keytruda as a first-line treatment for adult patients with locally advanced unresectable or metastatic HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma in combination with fluoropyrimidine- and platinum-containing chemotherapy. News release. Merck Canada. April 19, 2024. Accessed April 19, 2024.

2. Rha SY, Wyrwicz LS, Weber Y, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy as first-line therapy for advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction cancer: phase 3 KEYNOTE-859 study. Ann Oncol. 2023;34(3):319-320. doi:10.1016/j.annonc.2023.01.006

3. FDA approves Pembrolizumab with chemotherapy for HER2-negative gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. FDA. November 16, 2023. Accessed April 19, 2024.

4. European Commission approves Merck’s Keytruda (Pembrolizumab) plus chemotherapy for new first-line indications in advanced HER2-negative gastric or GEJ adenocarcinoma in tumors expressing PD-L1 (CPS ≥1) and advanced biliary tract cancer. News release. Merck. December 18, 2023. Accessed April 19, 2024.