一项关于CDK9抑制剂Voruciclib(ME-522)与BCL-2抑制剂Venetoclax(Venclexta)联合用药的1期研究(NCT03547115)于近日公开初步数据，港安健康国际医疗指出，该联合疗法对复发或难治性急性髓性白血病(AML)患者具有抗白血病活性和可接受的安全性。
这项开放标签、剂量递增和扩大研究包括多个阶段，采用3+3设计。参加研究的患者必须是组织学确诊的急性髓细胞白血病或其他B细胞恶性肿瘤，如滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和弥漫大B细胞淋巴瘤。患者年龄至少为18岁，肾功能、肝功能和血液学指标均符合要求。
急性髓细胞性白血病患者不能患有急性早幼粒细胞白血病，外周血鼓泡计数也不能高于25x109/L。其他排除标准包括有肺炎病史、已知中枢神经系统受累、重大心血管疾病或重大心电图异常。在现已完成的第一阶段研究中，研究人员考察了Voruciclib作为单药治疗标准方案治疗进展后的急性髓细胞性白血病或B细胞恶性肿瘤患者的情况。第二阶段研究正在考察Voruciclib在复发/难治性急性髓细胞性白血病患者中的应用情况，采用7种剂量水平，从隔日50毫克到每日300毫克，2周为1个4周周期，同时按标准剂量给予Venetoclax。
研究的主要目的是了解Voruciclib作为单药和与Venetoclax配伍的安全性和生物有效剂量。港安健康国际医疗补充，次要目标侧重于评估初步疗效、评估Voruciclib的药代动力学和药效学特征，以及检查单药治疗和联合用药的生物标志物。早前的数据显示，单药Voruciclib每天200毫克，2周开/2周停，复发/难治性AML患者的疾病控制率为50%(n=10)，中位治疗时间为72天(范围为27-127)3。
截至本报告撰写之时，共有29名复发/难治性急性髓细胞白血病患者加入了该研究的剂量递增阶段1。一半以上的患者(72%)细胞遗传学和分子突变不良，属于2017年欧洲白血病网络风险不良类别。这些患者也接受了大量的前期治疗，既往接受治疗的中位数为3次，治疗范围为1至7次。值得注意的是，52%的患者之前接受过3种或3种以上的治疗。28名患者曾在早期治疗中接受过Venetoclax治疗。
在接受Voruciclib剂量为100毫克或更高的20名患者中，有3名患者对联合用药产生了反应。其中两名患者完全应答，血液学不完全恢复，一名患者达到了形态学上的无白血病状态。在这3名应答者中，1人的应答持续了7个月，1人持续了5个月，报告时仍在持续，最后1人被转诊进行干细胞移植。另有14名患者病情稳定，其中5名患者稳定期超过90天。值得注意的是，这些患者在早期治疗中曾接受过Venetoclax治疗。
对接受100毫克或更高剂量Voruciclib治疗的患者样本进行的相关生物标志物检测研究的其他数据显示，MCL-1的含量有所下降，而MCL-1与预后不良和BCL-2抑制耐药有关。此外，港安健康国际医疗指出，剂量递增队列的检测结果显示，该标记物的下降与剂量成正比。
研究中没有观察到限制剂量的毒性反应，Voruciclib的最大耐受剂量尚未确定。此外，没有患者因药物相关毒性而中断治疗，也没有重叠毒性的报道。在最常见的3级不良反应(AEs)中，至少有5%的患者出现了与疾病相关的骨髓抑制。一名患者出现了3级腹泻，这与研究治疗有关。
该研究目前正在招募一个扩大队列，将对12名患者进行Voruciclib+Venetoclax联用的评估，评估剂量为每天300毫克，每4周为一个周期，连用2周。该研究的另一部分将评估Voruciclib的递增剂量，在4周的周期内服用3周，再加上Venetoclax，以提高剂量强度，并可能增强对治疗的反应。
港安健康温馨提示：正在进行的多中心1期研究初步结果表明迄今为止治疗耐受性和安全性良好。当Voruciclib+Venetoclax联用时，这种联用似乎没有增加毒性，此外，有证据表明，在一组重度预处理急性髓性白血病患者中，这种联用具有协同作用、早期临床活性和疾病反应。期待这款新疗法在将来获得更好的试验数据，尽早获批并应用于临床治疗，造福更多患者。想要了解更多血液肿瘤新型治疗，具体可咨询港安健康。
参考来源：
1. MEI Pharma reports update from clinical study evaluating oral CDK9 inhibitor voruciclib in combination with venetoclax in patients with relapsed and refractory acute myeloid leukemia. News release. MEI Pharma, Inc. March 26, 2024. Accessed March 29, 2024.
2. A study of voruciclib alone or in combination with venetoclax in subjects with B-cell malignancies or AML. ClinicalTrials.gov. Updated August 7, 2023. Accessed March 29, 2024.
3. MEI Pharma announces update of ongoing phase 1 study evaluating oral CDK9 inhibitor voruciclib alone and in combination with venetoclax in patients with acute myeloid leukemia or B-cell malignancies. News release. MEI Pharma. May 23, 2023. Accessed March 29, 2024.
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