在化疗中加入PD-1/PD-L1抑制剂可提高一线胃癌患者的生存率，并在围手术期显示出良好的抗肿瘤活性。然而，对于局部晚期、可切除的胃癌/胃食管交界处腺癌患者来说，将新辅助化疗和辅助化疗与免疫检查点抑制剂相结合的总体获益仍是未知数。港安健康国际医疗介绍，2024年ESMO胃肠道癌症大会上公布的3期KEYNOTE-585试验(NCT03221426)最终OS分析结果显示，在局部晚期、可切除的胃癌和胃食管交界处腺癌患者中，与单纯新辅助化疗相比，围手术期免疫疗法Pembrolizumab(Keytruda)加化疗再加Pembrolizumab单药治疗可显著提高总生存(OS)率，并保持优异的病理完全应答(pCR)率。
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KEYNOTE-585试验概述
这项随机、双盲、安慰剂对照试验研究招募了至少18岁的局部胃腺癌或胃食管交界处腺癌患者，这些患者的定义是T3或更高的原发病灶或存在任何阳性淋巴结;计划在新辅助化疗后进行手术;ECOG表现状态(PS)为0或1，并提供肿瘤样本用于PD-L1检测。根据地理区域(亚洲vs非亚洲)、肿瘤分期(II期vsIII期vsIVa期)和化疗骨架对患者进行分层。
2017年10月9日至2021年1月25日期间，共有1254名患者接受了筛查。加入研究的患者被分配到主要研究队列或FLOT队列。然后，每个队列中的患者按1:1随机分配到实验组或安慰剂组。实验组患者在每个3周周期的第1天接受200毫克静脉注射(IV)Pembrolizumab，外加由顺铂加卡培他滨(Xeloda;XP)、顺铂加5-氟尿嘧啶(FP)或FLOT组成的化疗方案。随机分配到安慰剂组的患者接受其中一种化疗方案。接受手术后，任一治疗组的患者都将接受最多3个周期的相同化疗方案。随后接受Pembrolizumab单药治疗或安慰剂治疗，每3周一次，最多再治疗11个周期。
Pembrolizumab临床疗效数据
KEYNOTE-585的最终OS分析是在第三次中期分析12个月后、主要队列中记录了361例OS事件后进行的。数据截止日期为2024年2月16日。在中位随访59.9个月(39.0-75.8个月)时，接受Pembrolizumab联合化疗的主要队列患者(n=402)的OS率为45%，中位OS为71.8个月(95%CI，52.5-未达到[NR])。相反，该队列中接受安慰剂方案治疗的人(n=402)的OS率为51%，中位OS为55.7个月(95%CI，41.7-NR;HR，0.86[95%CI，0.71-1.06])。值得注意的是，Pembrolizumab组36个月和60个月的OS率分别为65%和54%;安慰剂组的相应OS率分别为59%和48%。
在意向治疗(ITT)人群(包括接受主要方案和FLOT方案治疗的患者)中，Pembrolizumab组(n=502)的OS率为43%，中位OS为NR(95%CI，59.2-NR)。安慰剂组(n=505)的OS率为50%，中位OS为55.7个月(95%CI，42.8-NR;HR，0.86[95%CI，0.71-1.03])。Pembrolizumab组36个月和60个月的OS率分别为66%和55%;安慰剂组的相应OS率分别为59%和49%。
港安健康国际医疗介绍，在主要队列中，Pembrolizumab的最新pCR率为13.4%(95%CI，10.3%-17.2%)，安慰剂方案为2.0%(95%CI，0.9%-3.9%)，总体差异为11.4%(95%CI，8.0%-15.3%)。在ITT人群中，上述比率分别为14.2%(95%CI，11.3%-17.6%)与2.8%(95%CI，1.6%-4.7%)，总体差异为11.4%(95%CI，8.1%-15.0%)。
在主要队列中，Pembrolizumab与安慰剂的无事件生存期(EFS)分别为48%与57%。Pembrolizumab与安慰剂的中位无事件生存期分别为44.4个月(95%CI，33.0-69.8)与25.7个月(95%CI，20.8-36.5)。在ITT人群中，这两个治疗组的EFS率分别为47%和56%，中位EFS为47.0个月(95%CI，36.2-NR)vs26.9个月(95%CI，22.1-34.7)。
Pembrolizumab临床安全数据
关于安 全性，观察到的安 全性与之前关于Pembrolizumab加化疗治疗转移性疾病的报告一致。在所有阶段，99%的Pembrolizumab组和安慰剂组患者都出现了任何程度的AE。这两组分别有95%和96%的患者报告了治疗相关不良反应(TRAEs)，64%和63%的不良反应为3/4级。4名接受Pembrolizumab方案治疗的患者和2名接受安慰剂方案治疗的患者出现了5级AE。Pembrolizumab治疗组和安慰剂治疗组分别有26%和20%的患者出现了导致停药的不良反应。这些患者中分别有23%和20%出现了与手术相关的AE。
按发生率排序，至少有10%的患者出现任何等级的常见TRAEs，包括恶心、中性粒细胞计数减少、食欲下降、中性粒细胞减少、贫血、呕吐、乏力、白细胞减少、掌跖红斑性肢痛症、口腔炎、气喘、便秘、血小板计数减少、消化不良和血肌酸升高。
此外，在接受Pembrolizumab与安慰剂治疗的患者中，分别有29%和10%的患者出现任何等级的免疫介导AEs和输液反应，其中3/4级反应在这两个治疗组中分别占11%和3%。与安慰剂组的4名患者相比，Pembrolizumab治疗组的7名患者因这些不良反应而中断了任何药物治疗。没有5级免疫介导AE和输液反应的报道，Pembrolizumab组有1名患者出现了此类手术相关AE。
任何等级的免疫介导AE和输液反应包括甲状腺功能减退、结肠炎、肺炎、甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全、严重皮肤反应、肝炎、甲状腺炎、胰腺炎、肾上腺功能减退、肉样瘤病、1型糖尿病、格林-巴利综合征、葡萄膜炎和脉管炎。
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