在尿路上皮癌(mUC)中，高达15%-20%的病例已发现FGFR3发生活化突变。港安健康国际医疗介绍，根据1/2期SURF301试验(NCT05544552)的数据，潜在的首创性、研究性、口服、选择性FGFR3靶向新药TYRA-300对携带FGFR3突变的转移性尿路上皮癌患者是安全的，并产生了初步的抗肿瘤活性。
港安健康科普：
FGFR抑制剂厄达非替尼已被批准用于治疗FGFR3改变的mUC，但该药与多种不可耐受的靶向毒性有关，易发生与耐药性相关的FGFR3门卫(gatekeeper)突变，临床应用受到一定限制。TYRA-300是一种基于结构的强效FGFR3选择性抑制剂，可避免因抑制FGFR1、FGFR2和FGFR4而产生的毒性，并且不受FGFR3门卫突变影响，有潜力成为对FGFR3具有高选择性的新一代靶向疗法，为患者提供更好的抗肿瘤活性和耐受性。
TYRA-300临床试验动态
SURF301是一项正在进行中的单臂、多部分试验，评估TYRA-300对FGFR3突变的晚期实体瘤患者的治疗效果。患者的ECOG表现为0或1。值得注意的是，组织学确诊的晚期实体瘤如携带符合条件的FGFR3突变或融合，只需纳入B部分。截至2024年8月15日数据截止日，已有41名患者进入1期治疗。在这些患者中，44%的患者之前至少接受过3种疗法。76%的FGFR3突变的转移性尿路上皮癌患者之前至少接受过3次治疗。
研究的主要终点是确定第1阶段A部分的最大耐受剂量;确定第1阶段B部分的第2阶段推荐剂量;以及第2阶段的总体反应率。港安健康国际医疗补充，第2阶段包括至少18岁的FGFR3基因突变的尿路上皮癌患者，这些患者在既往接受过FGFR抑制剂治疗后病情进展，并携带耐药突变或其他激酶域突变;既往未接受过FGFR抑制剂治疗的FGFR3基因突变的尿路上皮癌患者;以及任何携带符合条件的FGFR3基因突变或重排的实体瘤患者。
试验主要排除标准包括：任何可能增加眼毒性风险的眼部疾病、有心血管疾病史或目前未受控制的心血管疾病，以及活动性、有症状或未治疗的脑转移瘤。第1阶段A部分是研究的剂量递增部分，TYRA-300的评估剂量为10毫克至120毫克，每天一次。第1阶段B部分是研究的剂量扩展部分，第2阶段将按照第1阶段确定的剂量进一步评估TYRA-300。
TYRA-300初步临床数据
研究结果显示，FGFR3突变的转移性尿路上皮癌患者接受TYRA-300治疗，剂量至少为每天90毫克(n=11)，部分应答(PR)率为54.5%，在数据截止时，6个应答中有3个仍在持续。疾病控制率为100%。港安健康国际医疗补充，这些患者中有10人接受了每天90毫克的治疗，该组的PR率为50%。唯一一名接受每天120毫克治疗的可评估患者也出现了PR。来自41名可评估患者的药代动力学和药效学数据显示，TYRA-300的血浆浓度表明，在每天至少90毫克的剂量下，TYRA-300有足够的靶向覆盖率。
该药物的耐受性良好，与FGFR1和FGFR2相关的毒性反应并不常见。TYRA-300的剂量从每天10毫克到每天120毫克不等，其中10%的患者出现了严重的治疗相关不良反应(TRAE)。据报告，90毫克剂量水平的患者出现了3级腹泻的剂量限制性毒性。一名每天接受90毫克治疗的患者出现了丙氨酸氨基转移酶水平升高的3级TRAE，导致治疗中止。
参考来源：
Tyra Biosciences reports interim clinical proof-of-concept data for TYRA-300, an investigational oral FGFR3-selective inhibitor, in phase 1/2 SURF301 study in patients with metastatic urothelial cancer (mUC). News release. Tyra Biosciences. October 24, 2024. Accessed October 25, 2024.
Safety and preliminary anti-tumor activity of TYRA-300 in advanced urothelial carcinoma and other solid tumors with FGFR3 gene alterations (SURF301). ClinicalTrials.gov. Updated October 3, 2024. Accessed October 25, 2024.
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