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Pembrolizumab临床试验动态
这项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究招募了18岁或以上新诊断的、局部晚期、组织学确诊的宫颈鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌患者。患者需患有高风险疾病，即 FIGO 2014 IB2 至 IIB 期且结节阳性或 III 至 IVA 期(无论结节状态如何)。患者的 ECOG 表现为 0 或 1，根据 RECIST 1.1 标准可评估疾病，器官功能可接受，并有可用的组织供取样。患者不得患有其他组织学亚型宫颈癌、FIGO 2014 IVB 期疾病、既往接受过子宫切除术或既往接受过全身治疗、免疫疗法、确定性手术或放射治疗。
患者按1:1的比例被随机分配接受Pembrolizumab+放化疗，然后再接受Pembrolizumab或安慰剂+放化疗，然后再接受安慰剂。研究组患者每3周接受一次200毫克的Pembrolizumab治疗，共5个周期，同时接受放化疗，然后每6周接受一次400毫克的Pembrolizumab治疗，共15个周期。对照组患者每3周接受5个周期的安慰剂治疗和化疗，然后每6周接受15个周期的安慰剂治疗。放化疗包括5个周期的顺铂治疗，剂量为40毫克/平方米，每周一次，同时配合体外放射治疗和近距离放射治疗。
分层因素包括计划的体外放射治疗(EBRT)类型(调强放射治疗(IMRT)或调容弧线治疗(VMAT) vs 非IMRT或非VMAT)、筛查时的疾病分期(FIGO IB2期至IIB期结节阳性 vs III期至IVA期)以及根据EQD2计算的计划放疗剂量(<70 Gy vs ≥70 Gy)。港安健康国际医疗指出，试验的主要终点是由研究者根据 RECIST 1.1 标准或组织病理学证实评估的无进展生存期(PFS)和 OS。次要终点包括24个月的PFS、36个月的OS、客观反应率、反应持续时间、患者报告结果和安全性。
共有1562名患者进入试验筛选期，其中1060名患者被随机分配到30个国家的176个临床研究机构。共有529名患者被分配到Pembrolizumab/放化疗组，他们构成了意向治疗(ITT)/疗效人群；528名患者接受了治疗，他们代表了治疗后/安全性人群。在数据截止时，16.3%的患者仍在接受治疗，41.5%的患者完成了治疗，42.2%的患者中止了治疗;该组患者中止治疗的主要原因是放射学进展(n = 108)。共有531名患者被分配到安慰剂/放化疗组，他们构成了ITT/疗效组;530名患者接受了治疗，他们代表了治疗后/安全性组。在截止日期，16.0%的患者仍在接受治疗，39.4%的患者完成了治疗，44.5%的患者中止了治疗;放射学进展也是该组患者中止治疗的最常见原因(n = 158)。
Pembrolizumab临床治疗数据
数据显示，在中位随访 29.9 个月(12.8-43.0 个月)时，Pembrolizumab 联合放化疗的 36 个月总生存(OS)率为 82.6%(95% CI，78.4%-86.1%)，而单独放化疗的总生存(OS)率为 74.8%(95% CI，70.1%-78.8%)。两组的中位OS均未达到(NR)(HR，0.67;95% CI，0.50-0.90;单侧P = .0040)。值得注意的是，除了 65 岁及以上的患者(HR，1.35;95% CI，0.58-3.11)外，所有方案指定亚组的死亡危险比均低于 1。
第一次中期分析时，中位随访时间为17.9个月。Pembrolizumab联合化疗的24个月PFS率为67.8%(95% CI，61.8%-73.0%)，而单用化疗的PFS率为57.3%(95% CI，51.2%-62.9%)。两组患者的中位生存期均为NR(HR，0.70;95% CI，0.55-0.89;P = .0020);疾病进展风险降低30%具有统计学意义。第二次中期分析时，中位随访时间为29.9个月，Pembrolizumab治疗组的36个月PFS率为69.3%(95% CI，62.7%-75.0%)，安慰剂治疗组为56.9%(95% CI，50.4%-62.9%)。两组的中位 PFS 仍为 NR(HR，0.68;95% CI，0.56-0.84)。港安健康国际医疗指出，亚组分析表明，在所有预设亚组中，Pembrolizumab的获益是一致的。
Pembrolizumab 联合放化疗的安全性是可控的，没有出现新的安全信号。随着随访时间的延长，78.2%的Pembrolizumab治疗组患者和70.0%的安慰剂治疗组患者出现了3级或3级以上的全因不良反应(AEs);分别有69.1%和61.3%的患者出现了3级或3级以上的治疗相关不良反应(TRAEs)。32.6%的Pembrolizumab治疗组患者和28.5%的安慰剂治疗组患者出现了全因严重不良反应;分别有19.3%和13.4%的患者出现了与治疗相关的不良反应。两组患者中分别有20.6%和14.9%的患者因AEs而中断治疗。
在Pembrolizumab治疗组和安慰剂治疗组中，最常见的TRAEs是贫血(60.0% vs 55.8%)、恶心(57.6% vs 59.8%)、腹泻(50.8% vs 51.1%)、白细胞计数下降(32. 8% vs 34.5%)、中性粒细胞计数减少(29.5% vs 27.9%)、呕吐(25.6% vs 28.3%)、白细胞减少(23.7% vs 17.4%)、血小板计数减少(22.0% vs 20.6%)、中性粒细胞减少(21.6% vs 17.7%)和甲状腺功能减退(21.2% vs 5.7%)。
在Pembrolizumab或安慰剂治疗组中，3例或3例以上患者最常见的免疫介导AE为甲状腺功能减退(22.5% vs 6.8%)、甲状腺功能亢进(12.1% vs 2.8%)、胃炎(4.2% vs 3. 8%)、结肠炎(3.0% vs 2.1%)、甲状腺炎(2.3%;0.4%)、肺炎(1.9% vs 0.9%)、严重皮肤反应(1.3% vs 0.9%)、肾上腺功能不全(0.8% vs 0%)、肾炎(0.6% vs 0.2%)和胰腺炎(0.6% vs 0.2%)。
参考来源：
1. Lorusso D, Xiang Y, Hasegawa K, et al. Pembrolizumab plus chemoradiotherapy high-risk locally advanced cervical cancer: Overall survival results from the randomized, double-blind, phase III ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 study. Presented at: 2024 ESMO Congress; September 12-17, 2024; Barcelona, Spain. Presentation 7090.
2. Lorusso D, Xiang Y, Hasegawa K, et al. Pembrolizumab or placebo with chemoradiotherapy followed by pembrolizumab or placebo for newly diagnosed, high-risk, locally advanced cervical cancer (ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. Published online September 14, 2024. doi:10.1016/S0140-6736(24)01808-7
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