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根据在2024年ESMO大会上公布的一项2期研究(NCT03929666)第一部分的数据显示，HER2靶向双特异性抗体Zanidatamab(ZW25)联合mFOLFOX6-2化疗或不联合贝伐单抗一线治疗HER2阳性、不可切除、局部晚期、复发或转移性结直肠癌(mCRC)患者显示出抗肿瘤活性和安全性。
港安健康科普
Zanidatamab是一种双HER2靶向双特异性抗体，能与两个不同的HER2结构域结合。之前的一项1期研究(NCT02892123)结果表明，Zanidatamab单药治疗重度预处理mCRC患者(n=26)的cORR为38%，临床获益率为58%，同时安全性可控。
Zanidatamab临床试验进展
这项2期研究招募了不可切除、局部晚期、复发或转移性结直肠癌患者。根据中心评估，患者需要有HER2表达(免疫组化IHC3+)或HER2扩增疾病。主要资格标准包括：既往未使用过HER2靶向药物;既往未接受过晚期疾病的全身治疗，但允许既往接受过一个周期的5-FU化疗;RAS和BRAF野生型疾病;ECOG表现状态为0至1。
入组患者被分配在每个28天周期的第1天和第15天接受1200毫克(体重低于70公斤的患者)或1600毫克(体重至少70公斤的患者)的Zanidatamab治疗，同时在第1天和第15天接受mFOLFOX6-2治疗，其中包括400毫克/平方米的亮菌甲素和85毫克/平方米的奥沙利铂，以及1200毫克/平方米的5-FU(第1天、第2天、第15天和第16天);或相同方案：Zanidatamab加mFOLFOX6-2联合贝伐单抗(5毫克/千克，第1天和第15天)。
根据RECIST1.1标准，每6周进行一次肿瘤评估，并在第一个28天周期内对DLT进行评估。港安健康国际医疗指出，研究的主要终点包括DLT、AE、实验室异常和剂量减少;次要终点包括ORR、DOR和无进展生存期(PFS)。
第一部分共治疗了13例患者，其中12例可评估DLT，11例可评估反应。接受治疗的13名患者的中位年龄为55岁(35-83岁)。大多数患者年龄在65岁或以下(84.6%)。大多数患者为亚洲人(76.9%)，其余为白人(23.1%)。此外，30.8%的患者为女性。患者的ECOG表现为0(30.8%)或1(69.2%)。
HER2状态主要为IHC3+/荧光原位杂交(FISH)+(61.5%)，其余患者的HER2状态为IHC2+/FISH+(38.5%)。在Zanidatamab加mFOLFOX6-2治疗组中，没有患者曾接受过癌症手术;而在Zanidatamab加mFOLFOX6-2和贝伐单抗治疗组中，57.1%的患者曾接受过手术。
Zanidatamab初步治疗数据
在中位随访15.4个月(4-19个月)时，接受Zanidatamab加mFOLFOX6-2治疗的患者的确诊总反应率(cORR)为83.3%(95%CI，35.9%-99.6%)(n=6)。所有应答者都获得了部分应答(PR)，唯一的非应答者病情稳定。在Zanidatamab加mFOLFOX6-2和贝伐单抗治疗组(n=5)中，cORR为100%(95%CI，47.8%-100%)，所有患者都获得了PR。在两个治疗组中，cORR为90.9%(95%CI，58.7%-99.8%)，疾病控制率为100%(95%CI，71.5%-100%)。总体患者的中位应答持续时间(DOR)未达标(NR;范围为2.9+至16.7+)。港安健康国际医疗补充，所有疗效有效患者的中位PFS为NR(95%CI，8.2-NR)。
在两个治疗组的所有患者(n=13)中都观察到了治疗突发AE和TRAE。在总体人群中，1/2级和3/4级TRAE的发生率分别为61.5%和38.5%。最常见的TEAE包括腹泻(任何等级，84.6%;3/4级，23.1%)、恶心(69.2%;7.7%)、周围感觉神经病变(53.8%;7.7%)、疲劳(30.8%;7.7%)、输液相关反应(30.8%;0%)、口腔炎(30.8%;0%)、射血分数下降(23.1%;7.7%)和呕吐(23.1%;7.7%)。
两个剂量限制性毒性反应(DLTs)为腹泻，每个治疗组均有一人出现腹泻，并在同时服用药物后缓解。15.4%的患者(n=2)出现了严重的治疗相关不良反应(TRAEs)，其中一名患者出现脱水，另一名患者出现结肠炎和急性肾损伤。不过，没有患者因TRAE而停用Zanidatamab，也没有与治疗相关的死亡报告。
港安健康温馨提示：Zanidatamab与化疗联用显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，作为HER2阳性转移性结直肠癌患者的一线治疗，其安全性总体可控。期待这款新疗法在将来获得更好的试验数据，尽早获批并应用于临床治疗，造福更多患者。想要了解更多肿瘤新型治疗，具体可咨询港安健康。
参考来源：
1. Rha SY, Lee KW, Lee S, et al. Zanidatamab plus chemotherapy in first-line human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) advanced/metastatic colorectal cancer (mCRC). Presented at: 2024 ESMO Congress; September 13-17, 2024; Barcelona, Spain. Abstract 516MO.
2. Meric-Bernstam F, Beeram M, Hamilton E, et al. Zanidatamab, a novel bispecific antibody, for the treatment of locally advanced or metastatic HER2-expressing or HER2-amplified cancers: a phase 1, dose-escalation and expansion study. Lancet Oncol. 2022;23(12):1558-1570. doi:10.1016/S1470-2045(22)00621-0
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