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Dordaviprone(ONC201)是一种口服的、具有血脑屏障穿透力的小分子多巴胺受体D2/3(DRD2/3)位点拮抗剂和线粒体蛋白酶酪蛋白溶线粒体基质肽酶蛋白水解亚基(ClpP)的异位激动剂。DRD2/3和ClpP都被认为在胶质瘤中发挥作用。DRD2在包括胶质母细胞瘤在内的多种癌症中过表达，它是体内肿瘤生长所必需的，并与预后不良有关。
对H3K27M突变胶质瘤患者样本进行的体内外研究发现，在三维培养过程中，DRD2在RNA-seq中表达过高。ClpP在一些恶性肿瘤中上调，在包括H3K27M突变胶质瘤在内的几种肿瘤类型中，ClpP在ONC201抗癌作用中的作用已被证实。以往的研究表明，ONC201可使ClpP过度活化，导致线粒体蛋白质组成分的选择性降解，进而激活综合应激反应和细胞凋亡。ONC201的线粒体下游效应包括改变肿瘤细胞的新陈代谢，从而逆转H3K27M突变胶质瘤细胞中H3K27me3的病理标志性缺失。
Dordaviprone临床试验进展
该NDA得到了一项同情使用计划、一项1期试验(NCT03416530)和3项2期试验(NCT03295396;NCT02525692;NCT03134131)结果的支持。《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)发表的汇总分析包括根据RANO-HGG标准可测量的复发性和/或进展性H3K27M突变弥漫性胶质瘤患者。患者年龄须在2岁或以上;Karnofsky/Lansky表现状态至少为60分;曾接受过放疗，且在首次服用Dordaviprone前至少有90天的洗脱期。
港安健康国际医疗指出，分析的主要终点是盲法独立中央审查(BICR)根据RANO-HGG标准得出的ORR;次要终点包括根据RANO低级别胶质瘤标准得出的ORR、DOR、TTR、DCR、最佳总反应、无进展生存期、总生存期、皮质类固醇反应率和表现状态反应率。
汇总疗效数据显示，根据神经肿瘤学高级别胶质瘤(RANO-HGG)反应评估标准，在数据截止日期2021年5月31日，H3K27M突变弥漫性胶质瘤患者(n=50)的客观反应率(ORR)为20%(95%CI，10.0%-33.7%)。其中包括1例完全应答和9例部分应答。疾病控制率(DCR)为40%(95%CI，26.4%-54.8%)，中位应答持续时间(DOR)为11.2个月(95%CI，3.8-未达到)，中位应答时间(TTR)为8.3个月(范围为1.9-15.9)。
在安全性方面，分析中的大多数患者(n=49/50)至少出现过一次治疗突发不良反应(TEAE)，其中最常见的是疲劳(46.0%)、恶心(36.0%)和头痛(32.0%)。60.0%的患者报告了任何等级的治疗相关不良反应(TRAEs)，包括疲劳(34.0%)、恶心(18.0%)和淋巴细胞水平下降(14.0%)。20%的患者出现了3级TRAE;唯一超过2名患者出现的3级TRAE是疲劳(10.0%)。没有4级TRAE或治疗相关死亡的报告。
值得注意的是，有46.0%的患者出现了严重AEs，其中最常见的是脑积水(8.0%)和恶心(8.0%)。有4名患者出现了导致Dordaviprone治疗中止、剂量减少或剂量中断的TEAEs，但没有因TRAEs导致治疗中止的报告。一名患者在出现与治疗相关的肺栓塞后接受了减量/中断治疗。
Chimerix announces FDA acceptance and priority review of new drug application for dordaviprone as treatment for recurrent H3 K28M-mutant diffuse glioma. News Release. Chimerix. February 18, 2025. Accessed February 18, 2025.
Chimerix to submit dordaviprone for accelerated approval to U.S. FDA for patients with recurrent H3 K27M-mutant diffuse glioma before year-end. News release. Chimerix. December 9, 2024. Accessed February 18, 2025.
Arrillaga-Romany I, Gardner SL, Odia Y, et al. ONC201 (Dordaviprone) in Recurrent H3 K27M-Mutant Diffuse Midline Glioma. J Clin Oncol. 2024;42(13):1542-1552. doi:10.1200/JCO.23.01134
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