肾透明细胞癌新型HIF-2α抑制剂：DFF332初显抗肿瘤活性

HIF-2α是肾透明细胞癌的致癌驱动因子，会促进这一人群的肿瘤生长和进展。在临床前模型中，选择性靶向HIF-2α的小分子抑制剂DFF332表现出剂量依赖性抗肿瘤活性和耐受性。港安健康国际医疗介绍，2024年ASCO年会上公布的一项首  次人体1期试验(NCT04895748)数据显示，DFF332对晚期肾透明细胞癌患者的治疗具有临床活性和可耐受的安 全性。

在这项开放标签、多中心试验中，40名组织学确诊为不可切除、局部晚期或转移性ccRCC的成年患者按照剂量递增计划接受了DFF332治疗，先是每周一次，然后是每天一次。剂量递增如下每周50毫克(3例)、每周100毫克(6例)、每天25毫克(9例)、每天50毫克(5例)、每天100毫克(12例)和每天150毫克(5例)。患者的ECOG表现状态为1或更低、PD-1/PD-L1检查点和血管内皮生长因子抑制剂治疗后疾病进展、可测量的疾病和可活检的肿瘤。

主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括抗肿瘤活性和药代动力学。药效学指标HIF-1α和HIF-2α也被作为一项重要的探索性目标进行研究，以评估患者肿瘤中的表达量及其血液中的促  红细胞 生成素(EPO)水平。

纳入试验的40名患者的基线特征显示，患者的中位年龄为62.5岁(38-79岁不等)，大多数为男性(77.5%)，60.0%的患者ECOG表现状态为0，40.0%的患者ECOG表现状态为1。港安健康国际医疗介绍，根据国际转移性RCC数据库联盟(International  Metastatic RCC Database  Consortium)，大多数患者(57.5%)属于中危，但也有30.0%的患者属于高危，12.5%的患者属于低危。有5名患者(12.5%)之前接受过1种疗法，15名患者(37.5%)之前接受过2种疗法，9名患者(22.5%)之前接受过3种疗法，11名患者(27.5%)之前接受过4种或更多疗法。

试验期间，29名患者(72.5%)中断了治疗;其中25人因疾病进展而中断治疗，3人因医生决定而中断治疗，1人因不良事件(AE)而中断治疗。18名患者(45.0%)停止了治疗后的随访，其中15人是由于完成了90天的安  全随访，1人死亡，1人疾病进展，1人由患者决定。

DFF332口服吸收快，中位Tmax为1至2小时。有效半衰期约为85天，这表明该药物的消  除速度很慢，而且每天或每周给药可产生与剂量成比例的暴露。每天给药100毫克时，第2周期第1天与第1周期第1天相比，0至24小时曲线下的中位面积高出10倍。

在研究中观察到的所有剂量和给药方案中，这种单一疗法都是安  全的，而且每日剂量显示出了初步的抗肿瘤活性。DFF332的疾病控制率为52.5%，2名患者(5.0%)的部分应答为最佳应答，19名患者(47.5%)的病情稳定。港安健康国际医疗补充，1名每天服用25毫克的患者和1名每天服用100毫克的患者出现了部分应答。中位治疗时间为17.9周(1.0-75.6周不等)。截至2024年1月15日的临床截止日期，有11名患者(27.5%)仍在接受治疗。

探索性分析表明，基线HIF-1α和HIF-2α不足以预测患者的疗效，尽管大多数样本中都能检测到高水平的HIF-2α。接受DFF332治疗后，HIF-2α表达呈下降趋势，HIF-1α表达呈上升趋势，但这些趋势在统计学上并不显著。

就AEs而言，大多数为1级或2级，未报告剂量限制性毒性。38名患者(95.0%)无论接受何种研究治疗都出现了不良反应，其中最常见的是37.5%的患者出现疲劳，32.5%的患者出现贫血。25名患者(62.5%)出现了任何等级的治疗相关不良反应，包括1/2级贫血、疲劳和高胆固醇血症。2名患者出现了治疗相关的呼吸困难，1名患者出现了3级治疗相关的高血压这一严重AE。试验人群中没有出现4级治疗相关不良反应，也没有缺氧报告。