肾透明细胞癌耐药进展如何治疗？Tivozanib更新临床疗效数据

Tivozanib临床试验进展

Tivozanib是一种强效、高选择性的口服血管TKI，旨在优化血管内皮生长因子的阻断作用并最大限度地减少脱靶毒性。该药于2021年3月获得FDA批准，用于治疗既往接受过2种或2种以上系统疗法的复发/难治性晚期RCC患者。该批准是在随机3期TIVO-3研究(NCT02627963)的疗效数据之后获得的。

TiNivo-2研究(NCT04987203)比较了Tivozanib/Nivolumab与Tivozanib单药治疗经1或2种系统疗法和至少1种ICI治疗后病情进展的局部晚期或转移性透明细胞RCC患者的疗效3。该试验招募的患者需在一线或二线ICI治疗期间或至少6周后出现放射学进展;既往治疗的不良反应(AE)已恢复至1级或基线;组织学或细胞学确诊为透明细胞RCC;根据RECIST1.1标准可测量疾病;ECOG表现状态为0或1。分层因素包括国际转移性肾细胞癌数据库联盟(IMDC)风险类别和既往治疗(ICI是否为最近治疗)。

符合条件的患者按1:1比例随机分配接受Tivozanib/Nivolumab或Tivozanib单药治疗。联合治疗组的患者(n=171)在第1至21天口服0.89毫克的Tivozanib，第1天静脉注射480毫克的Nivolumab。值得注意的是，由于3/4级高血压发生率较高的潜在风险，联合治疗组中的Tivozanib剂量减少是与监管机构商定的。Tivozanib单药治疗组患者(n=172)在第1至21天口服1.34毫克Tivozanib。治疗周期为28天，一直持续到病情进展或出现不可接受的毒性反应。所有患者均在治疗2年后停用Nivolumab。

主要终点是经独立放射学审查的无进展生存期(PFS);关键次要终点是总生存期，其他次要终点包括经研究者审查的无进展生存期、客观反应率和反应持续时间;探索性终点是生活质量(QOL)。港安健康国际医疗补充，本次分析以FKSI-DRS和EORTCQLQ-C30问卷为基础，对探索性的PRO数据进行了评估，这些数据是在基线、每个周期的第1天和治疗结束时提供的。在PRO分析人群中，PRO有价值人群被定义为所有随机分配的患者，他们都进行了基线和1次基线后评估。

Tivozanib临床疗效数据

在2025年泌尿生殖系统癌症研讨会上公布的PROs数据显示，Tivozanib保持了癌症治疗功能评估肾癌症状指数-疾病相关症状(FKSI-DRS)和欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)QLQ-C30问卷的平均得分。

在Tivozanib/Nivolumab与Tivozanib单药治疗组的意向治疗(ITT)人群中，基线时的FKSI-DRS平均得分分别为28.8分与29.3分;第24周时，这些得分分别为29.9分与29.4分。在基线时，联合治疗组与单药治疗组的EORTCQLQ-C30平均得分分别为63.4分与66.2分;在第24周时，平均得分分别为68.7分与64.8分。在二线接受联合疗法与单一疗法治疗的患者中，基线时的FKSI-DRS平均得分分别为29.5分与29.1分;在第24周时，这些平均得分分别为30.1分与29.3分。

在二线治疗中，联合治疗组与单药治疗组的基线平均EORTCQLQ-C30得分为65.0vs67.1;第24周时的平均得分为68.7vs64.6。在三线治疗中，基线时的FKSI-DRS平均得分为27.6vs29.5;第24周时的平均得分为29.5vs29.6。在三线治疗中，联合治疗组与单药治疗组的基线平均EORTCQLQ-C30得分为60.5vs64.9，第24周时的平均得分为68.6vs65.1。研究人员指出，在Tivozanib单药治疗组中，接受二线治疗的患者FKSI-DRS和EORTCQLQ-C30评分的改善幅度在数量上大于三线治疗，而报告病情恶化的患者在二线治疗中少于三线治疗。

关于PRO问卷的完成率和依从性，联合治疗组与单一治疗组基线时的FKSI-DRS完成率分别为95.3%和96.5%;第24周时的完成率分别为56.4%和53.2%。港安健康国际医疗介绍，联合治疗组与单一治疗组基线时的FKSI-DRS达标率分别为95.3%对96.5%;24周时的达标率分别为91.5%对92.9%。联合治疗组与单一治疗组基线时的EORTCQLQ-C30完成率分别为96.5%vs94.2%;24周时的完成率分别为53.2%vs53.8%。联合治疗组与单一治疗组基线时的EORTCQLQ-C30达标率分别为96.5%对94.2%;24周时的达标率分别为92.9%对93.9%。

FKSI-DRS和EORTCQLQ-C30综合评分显示，联合治疗组和单药治疗组的症状评分随时间变化不大。特别是在二线和三线治疗中，两组患者的FKSI-DRS和EORTCQLQ-C30总分也表现出相似的趋势，症状评分随时间保持不变。

在QOL评分方面，FKSI-DRS和EORTCQLQ-C30问卷显示，症状改善(研究期间任何时候评分至少增加3分)、稳定(下一次连续就诊时证实评分变化3分或更少)或恶化(研究期间任何时候评分至少减少3分)的患者趋势和比例一致。根据FKSI-DRS问卷，联合治疗组和单一治疗组患者的症状分别为改善(28.2%对22.9%)、稳定(47.2%对53.5%)和恶化(24.6%对23.6%)。在EORTCQLQ-C30问卷调查中，联合治疗组与单一治疗组患者的症状分别为改善(27.7%vs21.3%)、稳定(48.9%vs53.7%)和恶化(23.4%vs25.0%)。

在两个治疗组中，约75%的患者报告肾癌和癌症治疗相关症状有所改善或稳定。在二线治疗中，接受联合疗法和单一疗法治疗的患者的FKSI-DRS评分分别为改善(28.0%vs27.5%)、稳定(52.7%vs53.8%)和恶化(19.4%vs18.7%)。港安健康国际医疗补充，在三线治疗中，联合治疗组与单一治疗组患者的HRQOL评分分别为改善(28.6%vs15.1%)、稳定(36.7%vs52.8%)和恶化(34.7%vs32.1%)。根据EORTCQLQ-C30，接受二线治疗的联合治疗组和单一治疗组患者的HRQOL评分分别为改善(27.8%vs23.0%)、稳定(52.2%vs56.3%)和恶化(20.0%vs20.7%)。在三线治疗中，接受联合疗法和单一疗法治疗的患者的HRQOL评分分别为改善(27.7%vs18.4%)、稳定(42.6%vs49.0%)和恶化(29.8%vs32.7%)。

在二线接受联合疗法(n=111)和单一疗法(n=105)治疗的患者中，PFS事件发生率分别为64%和61%;中位PFS为7.3个月(95%CI，5.4-9.3)和9.2个月(95%CI，7.4-10.0[HR，1.15;95%CI，0.82-1.62;P=.4在接受联合疗法(n=60)与单药疗法(n=67)治疗的三线患者中，发生PFS事件的比例分别为78%与72%;中位PFS为4.8个月(95%CI，3.2-7.5)与5.5个月(95%CI，2.9-7.4[HR，0.97;95%CI，0.65-1.45;P=.8866])。

Tivozanib单药治疗组的安全事件类型和频率与Tivozanib的已知安全性特征一致，证实了其耐受性。在联合治疗组和单药治疗组中，分别有15%或更多的患者出现治疗突发AEs(TEAEs)，包括高血压(37%vs40%)、疲劳(29%vs40%)、腹泻(30%vs36%)、恶心(16%vs28)食欲下降(22%vs27%)、呕吐(12%vs21%)、气喘(23%vs21%)、蛋白尿(10%vs18%)、便秘(10%vs17%)、关节痛(16%vs16%)、咳嗽(16%vs15%)、甲状腺功能减退(9%vs15%)、贫血(17%vs9%)和瘙痒(16%vs6%)。