滤泡性淋巴瘤用免疫疗法有效果吗？Nivolumab临床获益持久

2期1stFLOR研究结果于近日发表在《血液》(Blood)上，港安健康国际医疗介绍，采用免疫疗法纳武利尤单抗Nivolumab(Opdivo)联合或不联合利妥昔单抗Rituximab(Rituxan)的反应适应性治疗策略，可使对未接受过治疗的滤泡性淋巴瘤患者获得高反应率和持久的临床获益。

Nivolumab临床试验动态

1stFLOR试验(NCT03245021)是一项由研究者发起的单臂研究，招募年龄在18岁以上、未接受过治疗的1至3A级滤泡性淋巴瘤II至IV期患者。如果患者的疾病能被纳入单个放疗野，则符合II期患者的条件。患者的ECOG表现为0至2级，且器官功能正常。主要排除标准包括：曾接受过免疫检查点抑制剂或T细胞重定向疗法;活动性自身免疫性疾病;免疫抑制疗法;间质性肺病;中枢神经系统受累;活动性乙型或丙型肝炎;或艾滋病毒。

诱导治疗包括每2周静脉注射240毫克的nivolumab，共4个周期。根据PET/CT成像获得完全代谢反应(CMR)的患者继续使用单药Nivolumab。未达到CMR的患者则继续接受Nivolumab加375毫克/平方米Rituximab的联合治疗，共4个周期。所有获得应答的患者都有资格接受Nivolumab的维持治疗，每4周一次，每次480毫克，持续12个月。在诱导期间接受过Rituximab治疗的患者将继续接受每12周一次的Rituximab维持治疗，为期2年。

主要终点是诱导阶段3级或以上治疗相关不良反应的发生率。该研究采用西蒙两阶段设计，共有39名患者入组。在首批入组的19名患者中，如果有7名或7名以上的患者在诱导期间出现3级或3级以上毒性反应，研究将终止;否则，将继续增加到39名患者。次要终点包括总体治疗毒性、根据卢加诺2014PET/CT标准得出的ORR、PFS和OS。

入组患者的中位年龄为54岁(28-79岁)。研究人群性别均衡，49%为女性，51%为男性。大多数患者为晚期疾病，其中33%为安阿伯III期，67%为IV期。大多数患者(74%)的ECOG表现为0，其余26%的患者ECOG表现为1。23%的患者出现B型症状，23%的患者出现肿块(≥7厘米)。此外，74%的患者至少有一个结节外疾病部位。

组织学亚型包括77%的患者为1至2级滤泡性淋巴瘤，21%为3A级。大多数患者(80%)符合GELF的治疗启动标准。港安健康国际医疗补充，其他合格标准还包括前3个月疾病快速进展(15%)和无症状淋巴结病或骨痛病变(5%)。FLIPI风险分层显示，26%的患者被归类为低风险(0-1分)，56%为中风险(2分)，18%为高风险(3分)。

Nivolumab临床治疗数据

研究期间，患者开始接受4个周期的Nivolumab单药治疗，4次用药后获得完全应答(CR)的患者在继续接受Nivolumab治疗的同时接受Rituximab治疗。研究结果显示，可评估患者(n=39)的总反应率(ORR)达到92%，其中完全反应(CR)率为59%。达到CR的中位时间为6.5个月(1-25个月)，7名患者(18%)最初在诱导治疗期间获得部分应答(PR)，后来在维持治疗期间转为CR。在数据截止时，70%的CR患者仍有反应。

在使用4个周期的nivolumab后，5%的患者达到CR，26%达到PR，28%病情稳定，41%病情进展。根据滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)标准，2名单用nivolumab获得CR的患者分别患有高危和中危疾病。高危患者为高龄、IV期疾病、4个以上结节部位和乳酸脱氢酶(LDH)水平升高;中危患者为IV期疾病和LDH水平升高。

中位随访时间为51个月(2-72个月)，中位反应持续时间(DOR)为59个月(0-68个月)。14名患者(36%)出现病情进展，需要停止治疗，另有5名患者(13%)在随访期间出现病情进展。共有10名患者在开始治疗后的24个月内出现病情进展，在19名出现病情进展的患者中，有14名患者需要接受后续治疗。港安健康国际医疗介绍，中位无进展生存期(PFS)为61个月(95%CI，2-72)，中位总生存期(OS)未达到(95%CI，18-72)。4年PFS和OS率分别为58%(95%CI，41%-72%)和95%(95%CI，81%-99%)。

研究人员对34份参加研究的患者收集的治疗前肿瘤活检样本进行了基因表达谱分析。在分析的生物标志物中，治疗前肿瘤组织中CD8A表达的升高与良好的预后显著相关。与病情稳定或进展的患者(n=22;P=.02)相比，接受nivolumab单药治疗后达到CR或PR的患者(n=11)CD8A表达明显升高。与复发患者(n=18;P=.02)相比，在整个随访期间保持无复发(无复发，n=16)的患者中也观察到这一趋势。重要的是，研究期间最佳可评估反应为CR的患者(n=19)的CD8A表达明显高于获得PR或经历PD的患者(n=15;P=.03)。此外，与表达水平较低的患者(n=17;P=.03)相比，治疗前CD8A高表达患者(n=17)的PFS明显更长。

其他免疫相关标记物(包括CD4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG3、TIGIT和TIM3)的表达水平与治疗反应或生存结果无关。港安健康国际医疗解释，这些研究结果表明，CD8A基因表达所反映的肿瘤浸润CD8阳性T细胞活性可作为接受nivolumab治疗的滤泡性淋巴瘤患者获得应答和持久获益的预测性生物标志物。

在安全性方面，该研究达到了主要终点，只有33%的患者(39人)在诱导期间出现了3级或更高的不良反应(AEs)。总体而言，所有患者都出现了任何级别的不良反应，59%的患者出现了3级或更高级别不良反应，46%的患者出现了严重不良反应。没有因毒性导致死亡的报告。

进一步的安全性数据显示，在超过15%的患者中，最常见的任何级别的AEs包括感染(82%)、疲劳/嗜睡(62%)、肌肉骨骼(62%)、皮疹(60%)、肝酶升高(44%)、腹痛(41%)、恶心/呕吐(41%)、腹泻(34%)、Rituximab输注相关反应(IRR;31%)、头痛(28%)、呼吸困难(23%)、NivolumabIRR(23%)、厌食/体重减轻(23%)、淀粉酶/脂肪酶水平升高(21%)、失眠(21%)、情绪障碍(21%)、胃食管反流病(18%)、高血糖(18%)、咳嗽(18%)和瘙痒(18%)。

港安健康温馨提示：无论是否联合Rituximab，免疫疗法Nivolumab都能使治疗无效的滤泡性淋巴瘤患者获得92%的总体应答率和59%的完全应答率，且安全性良好。内地患者如有治疗需求，可联系港安健康国际医疗预约香港看病，使用进口新药新疗法治疗。港安健康已经为内地患者开通了前往香港就医绿色服务通道，能够为患者提供香港医院床位加急预约、检查治疗优先安排、香港专家多学科联合会诊、香港医疗签证办理等一站式就医服务。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

参考来源：

‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍Barraclough A, Lee ST, Burgess M, et al. Nivolumab and rituximab in  treatment-naïve follicular lymphoma: the phase 2 1st FLOR study.  Blood.2025:9(6):1432-1441. doi:10.1182/bloodadvances.2024015487