内分泌治疗耐药后仍有临床获益！乳腺癌新药Elacestrant疗效突出

根据1b/2期ELEVATE试验(NCT05563220)的数据，Elacestrant(Orserdu)联合Everolimus(Afinitor)或Ribociclib(Kisqali)治疗雌激素受体(ER)阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者是安全的，并且对之前接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的患者有疗效。港安健康国际医疗补充，2023年1月，美国食品及药物管理局(FDA)批准Elacestrant用于治疗绝经后女性或成年男性ER阳性、HER2阴性、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在接受至少一种内分泌治疗后疾病出现进展。

这项正在进行的研究正在招募经组织病理学或细胞学确诊为ER阳性/HER2阴性的年满18周岁的晚期乳腺癌患者。女性患者无论绝经与否均可参加。根据RECIST1.1标准，至少有1个可测量的病灶或主要为溶解性骨病灶，以及ECOG表现状态为0至1，方可入选。

要求既往接受过1至2次内分泌治疗，其中1次使用CDK4/6抑制剂，如Alpelisib、Palbociclib(Ibrance)、Ribociclib或Abemaciclib(Verzenio)。值得注意的是，接受Elacestrant+Alpelisib治疗的患者需要通过当地检测发现PIK3CA突变;接受Elacestrant+Capivasertib治疗的患者需要通过当地检测发现PIK3CA、AKT1或PTEN改变。对于后一组患者，需要在晚期曾接受过1至2次激素治疗，或在辅助内分泌治疗结束后12个月内有乳腺癌复发或进展的放射学证据。在1b期研究中，Capivasertib研究组的患者允许既往接受过CDK4/6抑制剂治疗;但在2期研究中，不允许既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。

研究人员将排除以下患者：活动性或新确诊的中枢神经系统转移瘤，包括脑膜癌;有症状的晚期内脏扩散，短期内有可能出现危及生命的并发症;曾接受过晚期或转移性化疗;曾在晚期或转移性情况下接受过Elacestrant或其他研究化合物的治疗。值得注意的是，允许既往接受过氟维司群(Faslodex)治疗。

特定研究组的排除标准包括：1型糖尿病或未控制的2型糖尿病(Alpelisib研究组);QTcF至少为450毫秒，有发生QTc延长的重大风险，以及在首次研究治疗的14天或5个半衰期内接受过已知会延长QT间期的药物治疗(Ribociclib研究组);以及临床上明显的糖代谢异常(Capivasertib研究组)。

1b期研究正在评估258毫克或345毫克Elacestrant与不同剂量的Alpelisib、Everolimus、Palbociclib、Ribociclib和Capivasertib的联合用药。试验的下一部分将评估每种组合的二期推荐剂量(RP2D)。值得注意的是，在ASCO会议上公布的两种组合的RP2D分别为：345毫克Elacestrant加7.5毫克Everolimus，每天一次;345毫克Elacestrant加400毫克Ribociclib，每天一次。港安健康国际医疗指出，确定联合用药的RP2D是1b期的主要终点。PFS将是第二阶段的主要终点，同时还有其他次要疗效和安全性终点。

在接受1b期治疗的患者中，Everolimus治疗组的中位年龄为64岁(38-76岁)，Ribociclib治疗组的中位年龄为66岁(45-85岁)。两组所有患者均为女性;大多数患者的ECOG表现为0(Everolimus组，65%;Ribociclib组，73%)，有内脏转移(61%;67%)，没有ESR1突变(57%;61%)，没有PIK3CA突变(74%;70%)。

所有患者都曾接受过CDK4/6抑制剂治疗。据报道，17%的Everolimus治疗组患者出现原发性内分泌耐药，而9%的Ribociclib治疗组患者出现原发性内分泌耐药。既往治疗的中位数分别为2(1-3个疗程)和1(1-2个疗程)。在Everolimus治疗组中，4%的患者在晚期没有接受过任何治疗，61%的患者接受过1种治疗，35%的患者接受过2种治疗。而在Ribociclib治疗组中，这一比例分别为0%、79%和21%。Everolimus和Ribociclib治疗组分别有48%和55%的患者曾接受过氟维司群治疗。

在2025年ASCO年会上公布的1b期研究结果显示，在中位随访5.5个月时，接受Elacestrant加Everolimus治疗的患者(n=23)的中位无进展生存期(PFS)为8.3个月(95%CI，3.9-未达到[NR])。港安健康国际医疗介绍，在中位随访4.8个月时，服用Elacestrant加Ribociclib的患者(n=33)的中位无进展生存期为7.8个月(95%CI，5.6-NR)。

Everolimus治疗组的总反应率为25%(n=16)，Ribociclib治疗组为10%(n=31)。Everolimus治疗组的部分应答率、疾病稳定率和疾病进展率分别为25%、44%和31%。而在Ribociclib治疗组中，上述比例分别为10%、71%和19%。Elacestrant联合Everolimus的临床获益率为69%，Elacestrant联合Ribociclib的临床获益率为81%。

Elacestrant的安全性数据与Everolimus和Ribociclib联合内分泌治疗的已知毒性特征一致;未报告新的安全性信号。Elacestrant联合Alpelisib(Piqray)和Elacestrant联合Capivasertib(Truqap)的1b期研究正在进行中。

在接受Elacestrant加Everolimus治疗的RP2D患者(n=7)中，最常见的任何等级治疗突发不良反应(TEAEs)包括疲劳(57%)、腹泻(43%)、恶心(43%)、呕吐(43%)、消化不良(43%)、食欲下降(43%)、口腔炎(29%)、中性粒细胞减少(29%)、失眠(29%)和四肢疼痛(29%)。3/4级口腔炎和中性粒细胞减少症的发生率分别为14%。在Elacestrant加Ribociclib(n=8)的RP2D中，最常见的任何等级TEAE包括中性粒细胞减少(38%)、恶心(25%)、疲劳(25%)、上呼吸道感染(25%)和白细胞计数减少(25%)。25%的患者出现3/4级中性粒细胞减少，13%的患者出现3/4级白细胞计数减少。