嗜铬细胞瘤副神经节瘤新药速递！Belzutifan获批新适应症

嗜铬细胞瘤通常形成于肾上腺中心的神经组织，而副神经节瘤形成于肾上腺外某些血管和神经附近的神经组织，两者都属于罕见肿瘤。美国食品和药物管理局(FDA)已批准Belzutifan(Welireg)用于治疗12岁及以上局部晚期、不可切除或转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤的成人和儿童患者。港安健康国际医疗补充，LITESPARK-015二期试验的结果支持了这一监管决定。

缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)是一种转录因子，经常在肾肿瘤中积累，导致参与癌变的基因的组成性激活。Belzutifan(Welireg)是一种新型的小分子HIF-2a  抑制剂，通过与HIF-2α的PAS-B结构域结合，抑制其与ARNT(芳香烃受体核转位蛋白)的相互作用，从而阻止HIF-2α进入细胞核并与DNA结合。这样一来，HIF-2α无法调控其下游的基因表达，进而抑制肿瘤的血管生成、细胞增殖和代谢活动。这一作用机制为肾细胞癌以及其他与HIF-2α相关的肿瘤提供了一种全新的治疗途径。

2021年8月，FDA批准Belzutifan用于治疗患有VHL病的成年患者，这些患者需要治疗伴发的肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤或不需要立即手术的胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)。2023年12月，监管机构还批准该药物用于治疗使用PD-1或PD-L1抑制剂和VEGF  TKI后的晚期肾细胞癌患者。

这项单臂、开放标签的国际研究(NCT04924075)评估了HIF-2α抑制剂在晚期嗜铬细胞瘤/副神经节瘤和其他晚期实体瘤患者中的应用情况。在LITESPARK-015的A1组群中，符合条件的患者均为组织病理学确诊的局部晚期或转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤，且无法接受手术或根治性治疗。他们还需要控制血压，即血压低于150/90mmHg或青少年血压低于135/85mmHg。对于高血压患者，在开始接受Belzutifan治疗前至少两周内不能更换降压药。癌性脑膜炎患者除外。

参与研究的患者每天接受一次剂量为120毫克的Belzutifan治疗，直到病情恶化或出现不可接受的毒性反应。试验的主要终点是根据RECIST1.1标准评估的ORR，由盲法独立中央审查评估。次要终点包括DOR、TTR以及至少一种降压药用量减少50%并至少维持6个月的患者比例。

该试验显示，接受治疗的A1组患者(n=72)的belzutiafn总反应率(ORR)为26%(95%CI，17%-38%)。中位应答持续时间(DOR)为20.4个月(95%CI，8.3个月未达标)，53%的患者持续应答至少12个月。中位应答时间(TTR)为11.0个月(1.7-24.8个月)。此外，港安健康国际医疗补充，32%(95%CI，20%-45%)的患者在至少6个月内至少减少了50%的抗高血压药物。

接受Belzutifan治疗的中位时间为20个月(0.3-32.5个月)。36%的患者出现严重毒性反应。分别有14%和40%的患者因不良反应(AE)而减少剂量或中断治疗。两名患者出现的AE导致永久性停药。在接受Belzutifan治疗的试验患者中，至少有10%的患者出现过最常见的不良反应，包括贫血(所有级别，96%;3/4级，22%)、疲劳(56%;10%)、肌肉骨骼疼痛(56%;6%)、呼吸困难(33%;1.4%)、头痛(29%;1.4%)、头晕(26%;2.8%)、恶心(25%;1.4%)、水肿(24%;0%)、便秘(24%;1.4%)、COVID-19(17%;2.8%)、咳嗽(15%;0%)、腹泻(15%;0%)、食欲下降(14%;2.8%)、肌肉痉挛(13%;0%)、肌无力(13%;2.8%)、缺氧(13%;10%)、周围神经病变(13%;0%)、腹痛(13%;1.4%)、体重增加(13%;7%)、心律失常(11%;2.8%)、鼻塞(10%;0%)、呕吐(10%;1.4%)、出血(10%;2.8%)和心悸(10%;0%)。

至少有20%的患者出现实验室异常，接受该药物治疗的患者的异常情况较基线有所恶化，包括血红蛋白下降(所有级别，90%;3/4级，21%)、淋巴细胞下降(54%;14%)、丙氨酸氨基转移酶升高(51%;4.2%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(42%;4.2%)、钙升高(34%;0%)、钾升高(31%;2.8%)、白细胞下降(31%;2.8%)。2%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(42%;4.2%)、钙升高(34%;0%)、钾升高(31%;2.8%)、白细胞减少(30%;0%)、碱性磷酸酶升高(25%;0%)、中性粒细胞减少(24%;1.4%)、肌酐升高(24%;1.4%)、血小板减少(21%;1.4%)和钠减少(21%;0%)。

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