尿路上皮癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，其中膀胱癌占比最高，发病隐匿且易复发转移，尤其晚期患者面临治疗手段有限、预后不佳的困境。今天，我们就来系统科普一款针对晚期尿路上皮癌的精准靶向新药——恩诺单抗（Padcev），从疾病现状、作用靶点到药物特点，帮患者及家属客观了解这一全新治疗选择。
一、尿路上皮癌：高发且易复发，晚期治疗困境突出
从流行病学来看，尿路上皮癌是全球高发的泌尿系统恶性肿瘤，全球年新发病例超50万，我国每年新发病例约8万～10万[1]。该病存在明显的性别差异，男性发病率显著高于女性，高发年龄集中在60岁以上，且随着年龄增长，发病风险逐渐升高。
吸烟是尿路上皮癌最主要的高危因素，此外，长期接触化工有害物质（如苯、甲醛）、慢性尿路感染、膀胱结石、遗传因素等，也会增加发病风险[2]。
早期尿路上皮癌以手术切除为主，预后相对较好，但临床数据显示，约30%患者确诊时已为局部晚期或转移性；即便早期接受手术治疗，仍有近50%患者会出现复发进展[3]。
晚期尿路上皮癌的传统治疗以化疗、免疫治疗为主，一线治疗首选含铂化疗方案，但约一半患者会在治疗后出现耐药；一线化疗失败后，后线治疗选择十分有限，临床治疗难点主要体现在三点：
1. 耐药后疗效不佳：铂类化疗耐药后，传统后线化疗方案的客观缓解率不足15%，患者中位生存期较短，生存质量低下；
2. 免疫治疗获益有限：免疫检查点抑制剂仅对部分患者有效，整体客观缓解率约20%-30%，仍有大量患者无法从中获益；
3. 耐受性差：化疗药物毒副作用较强，易出现骨髓抑制、消化道反应、神经毒性等，老年、基础病较多的患者往往无法耐受，导致治疗中断。
二、核心靶点：Nectin‑4，尿路上皮癌精准治疗突破口
恩诺单抗的核心作用靶点为Nectin‑4（连接素4），这是一种细胞表面黏附分子，主要参与细胞间的黏附、信号传导，在肿瘤的发生、发展中发挥关键作用[4]。
研究证实，超过90%的尿路上皮癌细胞表面会高表达Nectin‑4，而在正常人体组织中，Nectin‑4的表达水平极低[5]。这种“肿瘤特异性高表达”的特点，让Nectin‑4成为尿路上皮癌精准治疗的理想靶点——靶向药物可通过识别这一靶点，精准定位肿瘤细胞，实现“精准打击”，同时最大程度减少对正常组织的损伤，解决了传统化疗“杀敌一千、自损八百”的痛点。
此外，Nectin‑4还能促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，通过阻断这一靶点，不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能抑制肿瘤的扩散，为晚期尿路上皮癌患者提供了全新的治疗方向。
三、恩诺单抗（Padcev）：新一代抗体偶联药物，改写后线治疗格局
1. 药物基本信息与上市情况
恩诺单抗（商品名：Padcev）是全球首款靶向Nectin‑4的抗体偶联药物（ADC），由Seagen公司与安斯泰来公司联合研发，凭借独特的作用机制和显著的临床疗效，成为晚期尿路上皮癌后线治疗的重要突破[6]。
- 美国上市：2019年12月，恩诺单抗获美国FDA加速批准上市，用于治疗既往接受过含铂化疗、免疫治疗失败的局部晚期/转移性尿路上皮癌；2021年7月，FDA授予其完全批准，正式成为该领域的标准后线治疗药物[7]。
- 国内上市：目前，恩诺单抗暂未在中国大陆获批上市，但国内患者可通过正规跨境医疗渠道、海南博鳌乐城先行区特许药械渠道申请使用，为晚期耐药患者提供了便捷的用药途径[8]。
2. 作用机制：精准递送细胞毒性药物，高效杀伤肿瘤
恩诺单抗作为ADC药物，结构由三部分组成：抗Nectin‑4单克隆抗体、可裂解连接子、细胞毒性药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE），其作用机制可简单概括为“精准识别、精准递送、精准杀伤”[9]：
精准识别：药物经静脉输注进入人体后，抗Nectin‑4单克隆抗体会精准识别并结合肿瘤细胞表面的Nectin‑4靶点；
精准递送：结合后，药物会通过肿瘤细胞的内吞作用进入细胞内部；
精准杀伤：进入细胞后，连接子裂解，释放出细胞毒性药物MMAE，MMAE可破坏肿瘤细胞的微管结构，抑制肿瘤细胞的分裂增殖，最终诱导肿瘤细胞凋亡；同时，MMAE还能发挥“旁观者效应”，杀伤周围未被抗体结合的肿瘤细胞，进一步抑制病灶进展。
3. 相比传统药物的核心优势
与传统化疗、免疫治疗相比，恩诺单抗的优势十分突出，尤其适合多重耐药的晚期尿路上皮癌患者：
第一，疗效显著优于传统后线方案。关键Ⅲ期临床试验EV-301数据显示，针对既往接受过含铂化疗、免疫治疗均失败的晚期尿路上皮癌患者，恩诺单抗的客观缓解率约40%，中位总生存期达到12.8个月，显著优于传统化疗方案（中位总生存期7.9个月）[10]，是目前晚期尿路上皮癌后线治疗中有效率较高的药物之一。
第二，靶点特异性高，安全性更优。由于仅靶向高表达Nectin‑4的肿瘤细胞，恩诺单抗相比传统化疗的全身杀伤作用，副作用更轻微，骨髓抑制、严重消化道反应（如恶心、呕吐）的发生率显著降低，老年患者、基础病较多的患者耐受性更好，能更好地保证治疗的连续性[11]。
第三，适用人群广。不同于部分靶向药物、免疫药物对基因变异有要求，恩诺单抗无论患者是否存在基因变异、是否对免疫治疗耐药，均能尝试使用，填补了多重耐药后“无药可用”的治疗空白，让更多晚期患者获得治疗机会。
四、结语
长期以来，晚期尿路上皮癌患者面临着后线治疗手段匮乏、疗效有限、副作用明显的困境，很多患者在多重治疗失败后陷入绝望。恩诺单抗（Padcev）的出现，依托Nectin‑4靶点的高特异性，凭借ADC药物精准治疗的优势，大幅提升了多重耐药患者的治疗有效率，显著改善了患者的生存预后，为晚期尿路上皮癌治疗带来了新的突破。
参考文献
[1] Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Cancer Statistics, 2023[J]. CA Cancer J Clin, 2023, 73(1): 17-48.
[2] 中华医学会泌尿外科分会. 中国尿路上皮癌诊疗指南（2023版）[J]. 中华泌尿外科杂志, 2023, 44(8): 561-592.
[3] de Wit R, van der Heijden M, Porta C, et al. Metastatic urothelial carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2021, 32(Suppl 4): iv143-iv162.
[4] Takai Y, Nakanishi H. Nectins and nectin-like molecules: roles in contact inhibition of cell movement and proliferation[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2003, 4(6): 411-420.
[5] Bello L, Chen J, Friberg G, et al. Nectin-4 is a target for antibody-drug conjugate therapy in urothelial carcinoma[J]. Clin Cancer Res, 2016, 22(17): 4202-4211.
[6] Seagen Inc. Padcev (enfortumab vedotin-ejfv) [package insert]. 2021.
[7] FDA. FDA approves enfortumab vedotin-ejfv for locally advanced or metastatic urothelial carcinoma [EB/OL]. 2021-07-12. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-enfortumab-vedotin-ejfv-locally-advanced-or-metastatic-urothelial-carcinoma.
[8] 海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局. 特许药械目录（2024年版）[EB/OL]. 2024-01-15.
[9] Doroshow JH, Grivas P. Enfortumab vedotin: First global approval[J]. Drugs, 2020, 80(3): 309-316.
[10] Balar AV, Rosenberg JE, Powles T, et al. Enfortumab Vedotin versus Chemotherapy in Advanced Urothelial Carcinoma[J]. N Engl J Med, 2021, 384(12): 1125-1135.
[11] Pandya H, Patel M, Shah P, et al. Enfortumab Vedotin: A Novel Antibody-Drug Conjugate for the Treatment of Advanced Urothelial Carcinoma[J]. J Oncol Pharm Pract, 2022, 28(3): 703-710.
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