锦篮基因GC301婴儿型庞贝病基因治疗临床研究成果发表于《柳叶刀》子刊eClinicalMedicine | 基因药物专委会主委 董小岩

董小岩

CBIITA副理事长

CBIITA基因药物专委会主委

北京锦篮基因科技股份有限公司联合创始人

北京五加和基因科技有限公司创始人、CEO

近日，北京锦篮基因科技股份有限公司自主研发的AAV基因治疗药物GC301注射液治疗婴儿型庞贝病（Infantile-Onset Pompe Disease, IOPD）的临床研究成果，以原创性论著形式正式发表于《柳叶刀》旗下子刊《eClinicalMedicine》（The Lancet Discovery Science 系列期刊）。

本文是全球首项针对“已接受长期酶替代治疗（ERT）的>1岁婴儿型庞贝病患者”接受AAV基因治疗的临床研究报告，为基因治疗突破ERT终身依赖提供了关键的转化医学证据。

论文链接：

https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(26)00334-2/fulltext

庞贝病

Gene Cradle

亟待突破的致命罕见病

婴儿型庞贝病是一种由酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）基因突变导致的罕见常染色体隐性遗传病。患者因缺乏GAA酶活性，糖原在心肌、骨骼肌和中枢神经系统中异常累积，导致进行性组织损伤和器官功能障碍。未经治疗的患儿多在1岁内死于心力衰竭或呼吸衰竭，中位生存期仅8.7个月。传统酶替代疗法（ERT）自2006年获批以来，一直是婴儿型庞贝病的标准治疗方案。然而，ERT存在明显局限：需终身、每两周一次静脉输注；无法穿透血脑屏障，对中枢神经系统病变无效；高剂量下组织分布仍不理想；长期治疗费用高昂。

GC301

Gene Cradle

源头创新的基因疗法设计

GC301采用重组腺相关病毒血清型9（rAAV9）作为载体，搭载经密码子优化的人源GAA基因，通过改造的CA启动子驱动GAA在全身组织的广泛表达。关键设计优势在于：AAV9能够高效转导心肌、骨骼肌和肝脏，并可穿透血脑屏障靶向中枢神经系统，突破ERT无法触及脑部的瓶颈。单次静脉注射即可实现治疗基因的持久表达，有望实现“一次治疗、长期有效”。

研究亮点

Gene Cradle

本研究纳入6例年龄12.5至50.8个月的IOPD患儿，所有患者均曾接受10-98次ERT输注（中位30次），中位ERT持续时间为19.5个月。患者接受单次静脉注射GC301（1.2×10¹⁴ vg/kg）后，进行了为期52周的随访观察。

1、安全性良好可控

3、运动里程碑的跨越式达成

国际学术认可

Gene Cradle

《eClinicalMedicine》 是《柳叶刀》旗下专注于临床转化研究的旗舰子刊，致力于发表“从基础发现到转化突破和早期临床进展”的跨学科研究成果。

本文由中国人民解放军总医院第一医学中心杨光教授、北京锦篮基因科技股份有限公司吴小兵博士为并列通讯作者，刘欣婷（解放军总医院第一医学中心）、毛莹莹（北京锦篮基因科技股份有限公司）、胡林燕（解放军总医院第一医学中心）为共同第一作者。

杨光教授评述

从“终身依赖”到“一次治疗” —— 一个儿科医生的初心

作为一名从事儿童遗传病诊疗二十余年的儿科医生，我亲眼目睹了太多庞贝病家庭从满怀希望到逐渐绝望的过程。酶替代疗法（ERT）虽然能够延长患儿的生存时间，但每两周一次、终身的静脉输注，对患儿家庭而言不仅是沉重的经济负担，更是日复一日的生活羁绊。更令人痛心的是，即便坚持治疗，仍有大量患儿面临进行性的运动功能衰退、呼吸肌无力和认知损害——因为ERT无法穿透血脑屏障，对中枢神经系统的病变无能为力。

正是这些临床中未被满足的需求，驱动我们团队和锦篮基因的科研团队走到一起，探索基因治疗这条全新的路径。GC301的设计初衷非常简单却也极具挑战：能否通过一次静脉注射，让患儿体内持久地产生自身的GAA酶，从而摆脱终身输注的困境？

本研究回答了三个关键临床问题

第一个问题：已经接受过长期ERT的、年龄较大的患儿，还能从基因治疗中获益吗？

这是真实世界中绝大多数庞贝病患儿面临的实际情况。我们的研究给出了肯定的答案：6例年龄12.5至50.8个月的患儿，在接受中位19.5个月的ERT后，通过单次GC301输注，5例实现了52周完全脱离ERT和呼吸机。更重要的是，3例患儿实现了独立站立和行走等里程碑式的运动能力突破。

第二个问题：基因治疗到底有没有真正“进入”肌肉、发挥生物学效应？

这可能是本研究最有说服力的发现。我们通过配对肌肉活检证明：肌肉GAA酶活性提升约20倍，糖原积累显著减少，线粒体功能改善，肌纤维结构更加有序。这是首次在人体中直接证明AAV9-GAA基因治疗能够逆转庞贝病的肌肉病理改变。 这一证据远比外周血指标的变化更有说服力。

第三个问题：安全性如何？

在本研究中，所有6例患儿均存活至随访终点，未发生与药物直接相关的严重不良事件。肝酶升高为一过性、自限性，远低于同类高剂量AAV基因治疗报道的肝毒性水平。这为后续的剂量优化和适应症拓展提供了安全边界。

前期研究与本研究的衔接

2025年发表于《新英格兰医学杂志》的GC301前期研究（Ma X, Zhuang L, Ma W, et al. AAV9-Mediated Gene Therapy for Infantile-Onset Pompe's Disease. N Engl J Med. 2025;392(24):2438-2446）证实了GC301在ERT初治、<1岁IOPD患儿中的安全性和有效性，为本研究的设计和实施提供了重要的前期基础和经验借鉴。

我们以该研究为参照，进一步拓展了GC301的适用人群边界——从“ERT初治婴儿”延伸至“ERT经治幼儿”。两者的研究结论相互补充，共同构建了GC301在婴儿型庞贝病不同临床阶段的应用证据链。

对未来的展望

作为儿科医生和临床研究者，我始终相信：好的疗法应该让患者有尊严地回归正常生活，而非让治疗本身成为生活的主体。GC301的阶段性成果让我们看到了这种可能性——基因治疗或许真的可以让庞贝病患儿实现“一次治疗、一生受益”。

锦篮基因通用性技术平台

Gene Cradle

作为一家专注于AAV基因药物开发的通用平台型新药研发企业，锦篮基因已搭建起覆盖载体及基因元件设计、工艺放大生产及临床转化的全栈垂直整合技术平台体系。GC301的成功发表，正是依托该平台高效率推进管线研发的又一典型案例，进一步验证了平台在攻克各类罕见病基因治疗难题上的可复制性与扩展性。

对GC301产品线本研究回答了“已接受长期ERT的>1岁IOPD患儿是否还能从基因治疗中获益”这一关键临床问题，证明GC301能够为更广泛的IOPD患者群体带来临床获益。对GC801的协同价值本研究在患者筛选过程中，4例因AAV9中和抗体>1:100被排除入组——这直接指向了GC801的临床应用场景。通过GC801预先清除中和抗体，这些原本被排除的患者可能获得基因治疗的机会。对基因治疗行业本研究为“基因治疗替代终身ERT”的临床路径提供了关键证据，为基因治疗在庞贝病及其他溶酶体贮积症领域的应用提供了可借鉴的范式。