亨廷顿病（Huntington's disease, HD）多被认为主要是首先由纹状体神经元受累所致的运动障碍疾病。当前主流治疗策略多聚焦于灰质神经元本身，如降低神经元突变亨廷顿蛋白（mutant huntingtin, mHTT）水平、挽救神经元及突触功能。然而，长期以来脱髓鞘的早期病理变化并未受重视。髓鞘主要是由包裹神经纤维的少突胶质细胞组成，因此，研究少突胶质细胞在神经退行性疾病所起的作用对于修复和预防髓鞘病变具有重要意义。
Neuroscience Bulletin在2026年第7期以封面文章形式，发表了暨南大学李世华教授、李晓江教授以及童辉纯助理研究员研究团队合作完成的题为“Oligodendroglial Mutant Huntingtin Contributes to Neuroinflammation in Huntington’s Disease Mice”的研究论文。该研究首次揭示了由胶质细胞介导的神经炎症反应是由少突胶质细胞自主性驱动的结果。该研究发现在少突胶质细胞特异性表达mHTT的转基因小鼠中，少突胶质细胞可以自主性驱动炎性改变致小胶质细胞和星形胶质细胞产生炎症因子。
欢迎加入
胶质细胞学术讨论群
添加小编微信
brainnews_15
-留言：胶质细胞研究群-
Nature子刊：李晓江/李世华/闫森/赖良学等首次证明基因治疗能改善神经退行性疾病大动物模型的病理变化
J C I：杨甦/李世华/江泓团队构建新型神经退行性疾病SCA51的首个动物模型并揭示致病机制
JCI：杨伟莉/李世华/李晓江团队利用猴模型揭示帕金森疾病新病理机制
图1 PLP-150Q亨廷顿病转基因小鼠运动表型和病理改变总结图
研究团队利用前期构建的少突胶质细胞特异性表达人源N端截短mHTT（第1-212位氨基酸，分别含150或23个谷氨酰胺重复）的PLP-150Q及对照PLP-23Q转基因小鼠。研究人员提取HD经典受累脑区——纹状体和转基因小鼠mHTT主要表达区域——胼胝体，在疾病早期进行转录组测序。研究结果显示，在疾病早期除髓鞘形成和少突胶质细胞分化相关基因显著失调外，少突胶质细胞中炎症因子NF-kB在1月龄就出现明显升高，而且随动物年龄增加，大量免疫反应相关基因表达谱亦发生改变。其中，疾病相关性小胶质细胞及神经毒性A1型星形胶质细胞的标志物转录本显著上调，而替代激活型小胶质细胞与神经保护性A2型星形胶质细胞的标志物则呈下调趋势。
图2 NF-κB在1月龄PLP-150Q小鼠胼胝体即显著升高
为进一步在蛋白质层面验证上述发现，研究团队对不同月龄小鼠脑组织进行了蛋白免疫印迹及免疫荧光共定位分析。研究结果表明，在PLP-150Q小鼠出现脱髓鞘的同时，促炎型星形胶质细胞（CD68⁺/Iba1⁺）及活化小胶质细胞（S100β⁺/GFAP⁺）亦同步大量激活。值得注意的是，研究团队引入全身广泛表达mHTT的基因敲入HD小鼠模型CAG140作为平行对照，发现TGF-β的升高呈现PLP-150Q小鼠特异性；进一步共定位染色证实，升高的TGF-β主要来源于活化的小胶质细胞和星形胶质细胞。
图3 PLP-150Q HD转基因小鼠中，脱髓鞘病变伴随胶质细胞激活：随疾病进展，纹状体及胼胝体内激活型小胶质细胞（CD68⁺/Iba1⁺）与星形胶质细胞（S100β⁺/GFAP⁺）蛋白水平显著增加，且细胞呈现典型激活形态：小胶质细胞分枝增多、胞体增大、CD68⁺斑点面积及数量增加；星形胶质细胞胞体增大、突起增粗
综上所述，该研究揭示了少突胶质细胞自主病理在HD中的关键促炎作用，为靶向白质病理的干预策略提供了新的理论依据。
原文链接：
https://doi.org/10.1007/s12264-025-01565-3
Li X, Zhou G, Xu S, Yang T, Yin S, Yang S, Wu Y, Zhou X, Yang S, Tong H, Li XJ, Li S. Oligodendroglial Mutant Huntingtin Contributes to Neuroinflammation in Huntington's Disease Mice. Neurosci Bull. 2026 Jul;42(7):1441-1458. doi: 10.1007/s12264-025-01565-3. Epub 2026 Jan 7. PMID: 41495356.
如需投稿可添加主编微信：brainnews_01
或联系邮箱：brainnews@vip.163.com
本文版权归属作者团队，仅做分享
