Cell子刊：小胶质细胞IL-27如何为早期免疫激活后的抑郁样行为“刹车”？

生命早期免疫激活（PIA）是研究成年情绪障碍的重要模型。感染或炎症发生在脑发育关键期，可能长期改变神经环路成熟，增加抑郁、焦虑风险。小胶质细胞既是中枢免疫细胞，也是突触修剪的执行者；炎症若使其持续活化，可能导致过度吞噬突触，引发情绪相关环路异常。

近日，山东大学郝爱军、周文娟、曹枫林团队在Cell Reports Medicine杂志发表题为Microglial IL-27 modulates depression-like behaviors induced by postnatal immune activation 的文章，研究发现，PIA模型中海马小胶质细胞IL-27/IL-27R信号显著改变。IL-27并非单纯炎症标志物，而是一种保护性反馈信号，可通过STAT1-Trem2通路抑制异常吞噬、维持突触完整性，从而缓解成年期抑郁样和焦虑样行为（本研究所用AAV9-F4/80-IL-27-P2A-GFP及AAV-CMV-DIO-IL-27-P2A-GFP病毒产品由维真生物助力提供）。

作者在新生期给予 LPS 建立 postnatal immune activation（PIA）模型，成年后检测行为并进行海马 RNA-seq。PIA 小鼠出现抑郁样和焦虑样行为，海马炎症相关基因持续改变，KEGG 富集指向“细胞因子-细胞因子受体互作”通路。时间序列、免疫组化和 Western blot 均显示 IL-27 升高。共定位结果表明，IL-27 及其受体 IL-27R 主要分布于 IBA1 阳性小胶质细胞，而神经元中很少，提示该信号具有小胶质细胞偏向性。

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外源给予重组 IL-27 后，PIA 小鼠蔗糖偏好下降、悬尾和强迫游泳不动时间延长、开放场中心区探索减少、高架十字迷宫开放臂停留减少等表型均得到缓解。IL-27 并未明显改变总运动距离，因此其改善情绪相关行为并不是由于单纯提高活动量，而更可能反映抑郁样/焦虑样状态的缓解。

为了验证作用的持续性，作者进一步使用 AAV9-F4/80-IL-27-GFP 在小胶质细胞中长期提高 IL-27 表达。病毒策略同样改善了 SPT、TST、FST、OFT 和 EPM 指标。补充实验中，中和 IL-27 会加重行为异常，提示内源性 IL-27 具有保护作用。

透射电镜显示，PIA 小鼠海马突触数量减少、溶酶体样结构增多，提示吞噬和降解过程增强；IL-27 处理可恢复突触数量并减少溶酶体异常。Golgi 染色也显示，PIA 后树突棘密度下降，而 IL-27 可部分恢复树突棘。IBA1 染色和三维重建显示，PIA 诱导小胶质细胞形态活化，IL-27 可使其趋于正常，提示其通过调节小胶质细胞状态保护突触。

机制上，作者比较对照、PIA和IL-27处理组的海马转录组，发现差异基因主要涉及突触功能和吞噬相关通路，提示IL-27可能作用于“小胶质细胞吞噬—突触稳定”环节。

PIA后，PSD95、Syn等突触蛋白下降，小胶质细胞突起与PSD95阳性突触点共定位增加，提示突触被异常吞噬；IL-27处理则恢复突触蛋白表达，并减少这种共定位。

进一步分选小胶质细胞发现，IL-27降低NPC1、CD14、CD68、C1qa、C1qb、Mertk、Tim4等吞噬相关基因表达。体外实验同样证明，IL-27可抑制LPS诱导的小胶质细胞吞噬增强，并减轻其对神经元突触和钙活动的损伤。

作者进一步锁定小胶质细胞受体Trem2。Trem2与吞噬、脂质感知、损伤反应及神经退行性疾病密切相关。

研究发现，IL-27可上调Trem2表达；而在小胶质细胞中敲低Trem2后，IL-27对PIA小鼠抑郁样和焦虑样行为的改善明显减弱，蔗糖偏好、悬尾/强迫游泳、开放场和高架十字迷宫等指标均难以恢复。结构层面，Trem2敲低削弱了IL-27对PSD95、Syn等突触蛋白的保护，并增加C3、C1qa等补体信号及其与PSD95的共定位。说明IL-27-Trem2轴可能通过限制补体介导的异常突触清除，维持突触稳定并改善情绪行为。

作者发现IL-27可提高Trem2表达；在小胶质细胞中敲低Trem2后，IL-27对行为、PSD95/Syn 表达以及补体相关突触清除的保护作用明显减弱。

进一步机制实验显示，IL-27 与 IL-27R 结合后主要诱导 STAT1 磷酸化，STAT1 抑制剂可阻断 Trem2 上调，而 ChIP-qPCR 显示 p-STAT1 在 Trem2 启动子区域结合增加。因此，本文提出 IL-27R-STAT1-Trem2 轴可限制补体相关异常吞噬，从而维持突触完整性。

作者在产前应激（PNS）模型中再次观察到 IL-27 可改善抑郁样和焦虑样行为，并恢复海马 PSD95、Syn 和突触结构。人群样本中，青少年重度抑郁障碍患者 IL-27 水平升高，且与 PHQ-9、HAMD 等评分相关。

需要注意，这一相关性不能说明 IL-27 导致抑郁，更合理的解释是：IL-27 可能是早期逆境或炎症背景下被动员的保护性反馈，但内源性升高不足以完全抵消病理过程。安全性评估中，IL-27 未见明显体重、摄食、血液生化或主要脏器毒性异常。

总的来说，本文串联起“早期免疫激活—小胶质细胞异常吞噬—海马突触丢失—成年情绪障碍”的机制链，并将 IL-27 定位为一种保护性神经免疫调节因子。其核心意义在于，早期炎症对情绪障碍的影响并不只是炎症因子升高，而可能落实到发育期小胶质细胞对突触的长期重塑。IL-27 通过激活小胶质细胞 STAT1-Trem2 信号，限制补体相关突触清除，保护 PSD95/Syn 和树突棘，从而缓解抑郁样、焦虑样行为。

对于神经科学学生而言，这篇文章也提供了一个完整范例：从转录组筛选候选因子，到细胞定位、行为学增减功能、结构与功能验证，再到下游分子机制和人群相关性分析，形成了较清晰的“发现—验证—机制—转化”研究路径。

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原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102872

参考文献：

Qiao X, Li N, Yao Y, Zhang X, Wang Y, Zhang X, Zhao T, Wu D, Liu S, Du J, Wang D, Diao C, Wang L, Cao F, Zhou W, Hao A. Microglial IL-27 modulates depression-like behaviors induced by postnatal immune activation. Cell Rep Med. 2026 Jun 4:102872. doi: 10.1016/j.xcrm.2026.102872. Epub ahead of print. PMID: 42372726.

编译作者：

brainnews创作团队