人类大脑最引人注目的特征之一，就是布满沟回的褶皱表面。这并非偶然的形态——正是这种精巧的折叠方式，让有限的颅腔空间容纳下远超光滑脑面的皮层面积，支撑起人类高度发达的认知功能、语言能力与精细运动控制。皮层沟回的形成，依赖神经干细胞在正确的时间、位置，以恰当的速度增殖分化出数量充足、类型多样的神经元，再让这些神经元精准迁移、各就各位。这一过程中任何环节的紊乱，都可能导致沟回简化、脑回过少（无脑回畸形）等严重的皮层发育异常，进而引发癫痫、智力障碍等后果。因此，弄清是什么在调控皮层折叠，一直是脑科学领域的核心问题之一。

SMPD4基因的变异会导致人类患上一种严重的神经发育障碍，患儿常表现为小头畸形、大脑沟回简化（脑发育不全）、癫痫、肌张力异常，部分患儿甚至在胎儿期或出生后不久夭折。然而奇怪的是，科学家此前在小鼠身上敲除同样的基因，却几乎看不到大脑皮层的异常，只是出现了小脑的部分损伤。人和小鼠之间的这种巨大反差，长期困扰着研究者：究竟是因为SMPD4在两个物种中的功能本身发生了演化分歧，还是因为小鼠光滑的大脑结构本就无法模拟人类复杂的脑发育过程？

与小鼠不同，雪貂拥有和人类相似的“沟回型”大脑——表面布满褶皱和沟回，皮层中还存在丰富的外基底放射状胶质细胞（oRG）和发达的皮层下脑室下区，这些正是驱动皮层扩张与折叠的关键细胞基础，在小鼠脑内几乎缺失。研究团队利用子宫内电转联合CRISPR/Cas9基因编辑技术，在胚胎期雪貂脑内精准敲除了Smpd4基因，并对出生后不同阶段的脑组织进行了系统分析。

结果令人振奋：SMPD4缺陷的雪貂大脑成功再现了人类患者的核心特征——脑沟回简化、皮层变薄。这证明雪貂是研究此类疾病更为理想、更贴近人类的动物模型。

出生后第 16 天发育中雪貂大脑皮层的冠状切面。靶向SMPD4 基因、共表达绿色荧光蛋白（绿色）的 CRISPR/Cas9 载体，于胚胎第 34 天通过子宫内电转染技术导入左侧大脑半球；未进行电转染的半球作为内部对照。细胞核DAPI（红色）。经电转染处理的大脑半球脑回形成显著减少，说明 SMPD4 基因是大脑皮层褶皱形成的必需基因。

团队进一步发现，SMPD4缺失后，负责“生产”神经元的关键细胞——中间前体细胞（IP）数量大幅减少，其增殖能力显著下降，细胞分裂周期明显延长。深入机制分析显示，这一系列缺陷背后存在一条环环相扣的致病链条：SMPD4缺失的祖细胞在分裂时，包裹遗传物质的核膜首先出现皱缩、断裂，核膜结构的破坏进而导致细胞分裂的"方向盘"——纺锤体定向失灵，紊乱的分裂方向直接影响细胞命运走向；与此同时，细胞感知外界信号的"天线"——初级纤毛也明显变短，损害了细胞增殖与分化所依赖的信号通路。更为直接的后果发生在神经元迁移阶段：新生神经元本应沿着固定路径迁移到大脑皮层的正确层次，但缺失SMPD4后，许多神经元方向紊乱、行进迟缓，最终"滞留"在错误的皮层深处，未能抵达其应有的功能位置。

SMPD4基因突变导致患者脑回简化（左侧MRI对比）。研究团队通过子宫内电转联合CRISPR/Cas9技术，在具有沟回结构的雪貂大脑中敲除Smpd4基因，成功再现人类脑回简化表型，并揭示了Tbr2⁺中间前体细胞减少与神经元径向迁移障碍这两大细胞机制，确立了雪貂作为研究SMPD4相关皮层畸形的转化医学模型。

研究团队还对近3万个单细胞进行了转录组测序，发现SMPD4缺失广泛扰乱了与脑回简化、小头畸形、发育迟缓、癫痫等临床表型相关的一大批已知致病基因的表达，为疾病的分子网络提供了直接证据。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/brain/awag236