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GPCRs 作为细胞表面的关键信号转导分子，调控着多种生理过程，并构成了临床应用药物的三分之一靶标。根据结构相似性，GPCRs被分为A、B、C等多个家族。尽管大部分针对GPCRs的药物为小分子，但也有许多 GPCRs 其内源性配体为含有50个氨基酸以下的肽类分子。据国际药理学联合会（IUPHAR）药物学指南记载，在A类 GPCRs 中约三分之一（64种）与内源性肽结合；B类GPCRs则有20种，由15种内源性肽激活，这些受体按照其识别的配体分为降钙素、促肾上腺皮质激素释放因子、胰高血糖素、甲状旁腺激素（尽管长度达84个氨基酸，通常仍视为肽）、血管活性肠肽（VIP）或垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）等家族。
通常，内源性多肽能够与细胞表面的 GPCRs 结合，在时间和空间上跨越旁分泌和自分泌信号传导，调控 GPCRs 的下游信号通路活性。多肽是最大且最古老的细胞间化学信使类别之一。以这些天然存在的肽作为治疗药物的开创性发展，可追溯到20世纪20年代对胰岛素的应用。
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胰岛素主要作用于酪氨酸激酶受体，该疗法的开发充分利用了肽的卓越药效动力学特性：高亲和力、选择性和效力。与观察到的胰岛素效应一致，大多数其他肽类疗法耐受性良好，副作用较少。然而，天然存在的肽通常并不适合作为良好的治疗药物。肽类药物的研发受到以下因素的限制：较差的药代动力学特性（半衰期短、降解迅速、清除率高），以及由于肠道稳定性低和渗透性差导致口服生物利用度不足。因此，为了使大多数肽能成为有效的药物，需要开发能够解决这些问题的策略。
多肽类治疗药物正经历一场复兴。新兴的创新策略包括延长半衰期平台、肽链固定化及抗蛋白水解等，所有这些均显著改善了药代动力学特性和口服生物利用度。这些策略的最佳例证或许是胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂的发展，其具有增强的抗蛋白水解降解能力及降低肾清除率。已有多款成功上市产品及大量处于临床前阶段的新颖方法（如肽链固定、环化和糖基化）源于这些努力。这一成功也促进了多功能肽的研发，它们在同一肽中结合了针对两个或多个GPCR的激动活性，基于相对较高的序列同源性和相似的结合位点。互补的药效动力学策略正在扩大针对特定GPCR发挥作用的药物种类。
大多数针对 GPCRs 的已获批临床使用或处于研发阶段的肽类药物作为激动剂发挥作用，用于替代或增强内源性肽的低水平。下图为 GPCRs 靶向肽类药物汇总。
在A类 GPCRs 中，代表性的受体靶点包括μ型和κ型阿片受体（分别缩写为MOR和KOR）用于缓解疼痛；催产素和血管加压素受体用于诱导分娩；以及apelin和血管紧张素受体用于心血管疾病治疗；生长抑素受体用于治疗肢端肥大症和库欣病等。
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针对B类受体的肽类疗法包括 GLP-1受体激动剂用于治疗2型糖尿病（T2D），GLP-2受体激动剂用于治疗短肠综合症以及其他合成或修饰的肽类激素。
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目前，有少数多肽类拮抗剂药物进入了临床研究，其中大部分针对的是A类 GPCRs。例如，阻断促性腺激素释放激素作用的拮抗剂产品（如degarelix 和 abarelix）用于癌症的治疗。
以下表格为作者汇总的靶向A类和B类 GPCR 的合成内源性多肽上市药物，其中包括靶向血管紧张素受体 (Agoiotensin)、黑色皮质素受体 (Melanocortin)、促甲状腺激素释放激素受体 (Thyrotropin-releasing hormone)、血管加压素受体 (Vasopressin)、和催产素受体 (oxytocin)、降钙素受体 (Calcitonin)、胰高血糖素受体 (Glucagon)、甲状旁腺激素受体 (Parathyroid hormone) 等。
据统计，针对A类 GPCRs 的肽类药物主要为高亲和力（pKi=8.4）和高效力（pEC50=8.5）的激动剂。然而，它们在静脉给药后通常表现出非常短的血浆半衰期，中位值约为5.3分钟，这反映了它们被肽酶快速降解，或者以较高的速率被排泄，尤其是通过肾脏。理论上讲，肽类药物水平将在6个半衰期内下降到原始剂量的<1%，即约32分钟。最后，内源性肽通常具有低蛋白血浆结合率，确保循环中的大多数肽处于未结合状态，可以直接与相应受体结合并激活。然而，未结合的肽也极易受到肾清除和血清或组织蛋白酶的裂解，这两种过程都会降低血浆半衰期。
而所有B类 GPCRs 的内源性配体，其药效学和药动学的中位值与A类受体的肽类相似：高效力（pEC50=9.9），同时伴有短的血浆半衰期（15分钟）和低分布容积（约9.9 L）。
值得一提的是，至少两类多肽的短血浆半衰期被用于临床获益。血浆半衰期最短的肽类药物是血管紧张素II。这种血管紧张素II的合成类似物用于治疗感染性休克的危重患者，此类患者的血液异常分布至最小血管，导致系统血供不足，可能导致死亡。该药物与血管平滑肌AT1受体结合，在静脉给药后中位时间为5分钟内可有效升高血压。短半衰期（不到1分钟）确保了过量导致高血压的可能性极小。同样，催产素在1950年代被测序和合成，用于诱导分娩并在静脉给药后立即加强宫缩，但效果在一小时内消退，反映出几分钟的短半衰期。
作者共统计了靶向8个A类 GPCRs 成员的26种合成肽类药物（其中20种激动剂和6种竞争性拮抗剂）已被批准用于临床治疗、靶向多个B类 GPCRs 成员的13个治疗性激动剂药物。
以 Semaglutide为例，对其修饰和改造显著延长了半衰期（约168小时）。这一延长是通过使用游离脂肪酸链接器实现的，使得分子能够与白蛋白形成非共价可逆相互作用，从而减少肾排泄。与此同时，在 Semaglutide 的第8位引入α-氨基丁酸，以减少由二肽基肽酶4（DPP4）介导的代谢。另外，Albiglutide 和 Dulaglutide 的设计采用了不同的蛋白质链接策略。这两种GLP-1受体激动剂分别与大分子（白蛋白和人IgG4的Fc片段）共价连接。Albiglutide中GLP-1序列的第8位也进行了修饰，通过在DPP4水解位点附近的丙氨酸替换甘氨酸，以减少代谢。
另一个代表性的案例是 Lutathera（[177Lu]-dotatate）用于治疗神经内分泌肿瘤，这是最近的一个肽受体放射性核素疗法示例。在这种化合物中，肽 dotatate 是一种生长抑素受体激动剂，被标记上镥[177]。该肽与肿瘤表面高度表达的生长抑素受体结合后，所发出的辐射导致肿瘤细胞死亡，但由于粒子射程有限，对周围健康组织几乎不造成毒性。
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以下为作者2020年前后统计的正在临床研究中的多个多肽类候选药物，代表性的受体包括 CXCR4、Ghrelin、MC4、GLP-2、VPAC1、GnRH、δΟR、OT、CRF2、GLP-1、GLP-2 等。更多详细内容，请参阅原文。
近期获批的多肽药物显示出一些趋势，例如高持续靶标效力与增加血浆半衰期、减少酶促代谢和肾清除相结合。例如，degarelix 是GnRH的人工衍生物，阻断内源性肽与垂体受体的结合，用于治疗前列腺癌。经皮下注射后，degarelix 在注射部位形成药物库，药物缓慢释放入血，产生42-70天的血浆半衰期。清除不受影响，主要通过肝胆系统水解和肾脏排泄未改变药物。另外，lanreotide 是一种主要通过与SST2和SST5受体结合而起作用的生长抑素激动剂，用于抑制生长激素释放以治疗肢端肥大症，也在注射部位形成药物库，具有22天的血浆半衰期，并且也包含非天然氨基酸。
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带电和亲水性分子如肽通常不具备口服生物利用度。在合成修饰肽几十年后，大多数肽药物仍然存在低膜渗透性这一内在缺点，这限制了口服生物利用度和组织分布，包括对CNS的分布。Emisphere公司采用的一种药理上无活性的小分子增强剂 N-[8-(2-羟基苯甲酰)氨基]辛酸酯（SNAC）与 Semaglutide 共配方。由此产生的药物口服semaglutide 具有增加的跨细胞渗透性和约4%的生物利用度。
实验性方法以增强脑渗透性包括将药物 neurotensin 与穿透脑屏障的肽 angiopep-2相连，从而通过受体介导的跨细胞转运途径大约提高十倍的血脑屏障穿越能力。这种方法足以逆转神经病理性及骨癌疼痛动物模型中的疼痛行为。
环化有助于其抵抗代谢，其疏水性则增强了肠道细胞对其的吸收。尽管通过口服途径其生物利用度非常低（0.08%-0.16%），但这已足以达到临床有效的血浆浓度。Desmopressin 是可口服给药的肽类药物代表之一，其成功证明了工程化设计肽类使其具备口服活性的潜力。
新一代肽类药物经常引入非天然氨基酸残基，如D型氨基酸、N-甲基氨基酸或带有非天然侧链的残基。化学修饰——合成过程中添加到肽上的除氨基酸外的单体组分——也变得越来越重要。这些修饰包括N端修饰、C端封端、脂肪酸和聚乙二醇（PEG）基团。在研究人员统计的49种获批用于 GPCRs 的肽类药物中，22种仅含所有天然氨基酸，3种至少含有一种非天然氨基酸，3种至少含有一种化学修饰，21种同时含有化学修饰和非天然氨基酸。
以下为GLP-1 多肽的发现和开发简史。
其中，Exenatide 是首个获批临床使用的GLP-1受体激动剂。1992年，科学家从 Heloderma suspectum 的唾液中鉴定出一种新的肽激素exendin-4。exendin-4与GLP-1具有许多相同的药理学特性：增加胰岛素分泌和降低血浆葡萄糖水平。但与GLP-1不同，exendin-4对DPP4的酶切和灭活具有抗性。作为exenatide，exendin-4在2005年获批作为辅助治疗T2D，并在2009年获批作为单药治疗。虽然exenatide广泛用于T2D的治疗，但其短的血浆半衰期需要频繁（每日两次）皮下注射，这限制了其疗效，导致患者依从性差，并增加了额外副作用的风险，如注射部位感染。
继exenatide的成功之后，研究人员采取了多种策略来增加GLP-1受体激动剂的血浆稳定性和半衰期，减少肾清除率并提高口服生物利用度。
这些策略大致可分为两种方法。一种基于延长exenatide的血浆半衰期，产生了每周一次的Exenatide（QW）和lixisenatide。Exenatide QW 是将exenatide重新配方成微球，微球由可生物降解聚合物聚（D,L-乳酸-co-甘油酸）组成，以将给药间隔延长至每周一次。在lixisenatide 中，包括在C端添加赖氨酸尾部在内的exenatide序列修饰赋予其对DPP4酶切的抗性，并延长了血浆半衰期。
另一种策略专注于修饰天然GLP-1肽，产生了liraglutide、albiglutide、dulaglutide，以及最新获批的semaglutide。liraglutide 于2009年获批，是一种基于天然GLP-1肽的人GLP-1受体激动剂，有一个氨基酸取代（Lys34Arg）并在第26位通过谷氨酰胺间隔物连接一个C16棕榈酸侧链。这些修饰增加了其与血清白蛋白的结合，显著降低了肾清除率和DPP4酶切。活性修饰GLP-1以缓慢恒定的速度从白蛋白中释放，相比成熟内源性GLP-1形式GLP-17-37，导致降解更慢且肾清除减少。semaglutide 于2017年获批，其在第8位整合了非天然氨基酸α-氨基异丁酸，以减少DPP4酶切，并在Lys26处含有替代的C18脂肪二酸，提供了强大的白蛋白结合力。Albiglutide 和 dulaglutide 是肽融合蛋白的变体。两者都因第8位的取代而受到DPP4酶切的保护，且两者均包含两份GLP-1，要么与人血清白蛋白融合（albiglutide），要么通过一个小肽连接器共价连接到人IgG4-Fc重链（dulaglutide），以增加分子的半衰期，原因是对新生儿Fc受体（FcRn）的回收和/或增加分子量。
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原文链接
https://www.nature.com/articles/s41573-020-0062-z
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