Adv Sci：我国学者开发精准干预帕金森症受累直接通路的新型逆向AAV载体系统

brainnews

2026-07-05

在调节机体运动行为的基底节神经环路中，纹状体中型多棘神经元（MSN）扮演着关键的输出角色，其主要由介导直接通路的D1-MSN和介导间接通路的D2-MSN两类细胞群组成。帕金森病（PD）的核心病理在于黑质多巴胺能神经元的变性丢失，这直接导致D1-MSN因失去多巴胺递质的兴奋性调节而陷入长期抑制，破坏了直接通路和间接通路的平衡，临床上表现为运动迟缓、肢体僵直等。因而，通过外源手段特异性地恢复D1-MSN的放电活性，被视为极具前景的潜在治疗策略。

然而，现阶段主流的神经环路靶向调控技术高度依赖Cre/LoxP等转基因动物品系，这使得相关成果极难直接应用在非人类灵长类等高等哺乳动物或临床患者身上。同时，现有的逆行腺相关病毒（AAV）在沿轴突末梢逆向标记纹状体时，常标记大脑皮层等非目标区域，产生明显的脱靶效应。因此，领域内急需一种不依赖转基因、兼具高逆行转导效率与跨物种普适性的D1-MSN特异性调控工具。

针对上述瓶颈，中国科学院深圳先进技术研究院刘太安副研究员联合北京大学第一医院姜玉武教授、南方医科大学深圳市妇幼保健院李元涛教授和浙江大学医学院附属第二医院陈晔菲研究员团队研发出了一套能够精准靶向纹状体直接通路D1-MSN的新型逆向AAV载体系统，并展示了其在PD小鼠模型中的治疗潜力。该成果近日发表于Advanced Science期刊，题为：A Toolkit for Targeted Neuromodulation of Striatal Direct Pathway Neurons Rescues Parkinsonian Motor Deficits in Mice。

欢迎加入

ADPD学术讨论群

添加小编微信

brainnews_15

-留言：ADPD研究群-

刘太安团队提出新型基因治疗策略，为孤独症及癫痫等疾病带来新希望

研究团队首先在亲本AAV9衣壳的特定表面外露位点（VR-VIII）引入随机7肽，建立了包含近百万种独特序列的突变体库。在筛选机制上研究团队采用靶组织RNA转录本测序技术，确保筛选出的突变体均具备真实的转录活性。经过多轮生物信息学迭代，最终锁定了新型衣壳变体AAV9R4。定量检测表明，AAV9R4向纹状体逆向转导的细胞数量比传统AAV9高出8倍以上，且几乎完美屏蔽了对皮层神经元的非特异性标记。

为赋予该系统更强的靶向性，团队检索了人类大脑开放染色质图谱，在纹状体高表达标记物RGS9的基因座内部，挖掘到了一个具备极强转录激活特征的顺式调控元件R9E1。将R9E1与微型启动子联动并由AAV9R4载体搭载后，该系统在小鼠体内展现出了优异的细胞选择性：在所有被逆行转导的纹状体神经元中，多巴胺D1受体阳性细胞占比突破了95%，而D2受体阳性细胞则被成功排除，实现了物理空间与细胞身份的双重锁定。

为打通走向临床的桥梁，研究人员将AAV9R4-R9E1调控病毒注射至成年食蟹猕猴的黑质网状部。数周后的大脑切片分析显示，目标基因表达信号高度集中在猕猴的尾状核与壳核中，其不仅在大体积的灵长类大脑中达到了10%~15%的D1-MSN整体转导率，更完美复刻了对D1-MSN的选择性标记，证实该工具具备极佳的跨物种靶向保守性。

最后，团队将化学遗传学调控元件经AAV9R4-R9E1表达于因双侧注射6-OHDA而导致多巴胺神经元受损的PD小鼠模型中。当给予配体药物CNO特异性激活D1-MSN直接通路后，PD小鼠的自主探索行为、运动速率以及肢体协调平衡能力均呈现出根本性的扭转，运动迟缓症状基本消失。值得注意的是，不同于经典的左旋多巴（L-DOPA）药物疗法往往引发异动症等副作用，该回路靶向精准治疗在长期给药期间未诱发明显的异常不自主运动，安全性优势显著。

综上所述，该研究通过AAV衣壳的定向进化与人源增强子挖掘策略，成功打造了“AAV9R4衣壳 + R9E1增强子”的模块化靶向工具，在小鼠和猕猴模型中均实现了不依赖转基因动物对直接通路D1-MSN的精准靶向控制。该系统不仅在小鼠上实现了帕金森症状的成功挽救，且避开了传统多巴胺替代疗法的异动症风险。虽然未来用于人类临床时，还需克服人类大范围定位注射等技术细节，但该成果为基底核病变及相关神经精神疾患的精准回路治疗开辟了新的基因药物开发路径。

END

原文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202519665

参考文献

Hong Z, Zhang Y, Zhang J, Liu H, Liu Q, Li Y, Yang L, Li L, Liu Z, Yuan Z, Lu Z, Chen Y, Li Y, Jiang Y, Liu T. A Toolkit for Targeted Neuromodulation of Striatal Direct Pathway Neurons Rescues Parkinsonian Motor Deficits in Mice. Adv Sci (Weinh). 2026 Jun 22:e19665. doi: 10.1002/advs.202519665. Epub ahead of print. PMID: 42325097.

如需投稿可添加主编微信：brainnews_01

或联系邮箱：brainnews@vip.163.com

来源：BioArtMED

本文版权归属作者团队，仅做分享