接棒字节：开源版AlphaFold5 来了- 大数跨境

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接棒字节：开源版AlphaFold5 来了

AI新药价值论

2026-07-05

导读：接棒字节，Aureka 发布开源版 AlphaFold5

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2026 年的 Co-folding 赛道，又一次迎来了地震级的变量。

字节跳动凭借 Protenix 的开源赢得了 AI4Science 社区的喝彩；与此同时，字节团队多位明星科学家相继出走创业，曾经人才济济的团队持续失血。一边是闭源筑墙，一边是人才流失 —— 字节在 Co-folding 赛道的故事，正变得越来越微妙。

就在这个背景下， Aureka团队带来的第一份答卷，是一个 Apache 2.0 协议完全开源的全原子生物分子基础模型 —— OpenDDE 。

这份答卷的分量，可能超出了大多数人的预期。

OpenDDE 在多个 benchmark 上追平了 IsoDDE 。代码、权重、训练 pipeline 、 benchmark ，全部开放。

The Breakthrough：开源首次触及闭源天花板

先看数据。

在 AI 药物发现领域，抗体 - 抗原复合物预测是公认最难的任务之一。 CDR 环的高度柔性、抗原表位的化学多样性，使得准确建模抗体 - 抗原界面成为所有 Co-folding 模型的试金石。

OpenDDE 在三个抗体 - 抗原 benchmark 上的表现，足以让整个领域侧目：

PXMeter-AB ： OpenDDE 以 51.0% 的成功率（ DockQ > 0.23 ）登顶，而 ESMFold2 为 42.9% ， Protenix-v1 仅 36.2% ， Chai-1 更是只有 17.0% 。

FoldBench-AB ： OpenDDE 达到 70.0% ，将 ESMFold2 的 48.8% 和 AlphaFold3 的 48.8% 远远甩在身后。

2026ARK-AB （全新发布的时间外验证集）： OpenDDE 以 66.4% 的成功率大幅领先 ESMFold2 的 51.0% 、 Protenix-v1 的 50.0% ，以及 Chai-1 的 16.7% 。

Oracle 模式下的表现同样值得关注。当不限制排序策略、直接取最优预测时， OpenDDE 在 2026ARK-AB 上的成功率飙升至 80.1% 。这意味着模型的生成能力远超其当前的置信度评估能力 —— 换句话说，它经常能生成正确答案，只是还不够擅长从候选中挑出最好的那个。

这是开源模型第一次在 Co-folding 最难的子任务上，触及了闭源系统的天花板。

Value Scan：三个让笔者兴奋的技术创新

结构推理（ Structural Reasoning ）：给 Co-folding 模型装上 Chain-of-Thought

当前主流的 Co-folding 模型（包括 AlphaFold3 及其复现版本），本质上是从残基级别的 token 表征直接跳到原子坐标的生成。这就好比让一个建筑师只看了平面图，就直接开始砌砖 —— 中间缺失了一个关键的设计推理环节。

OpenDDE 引入了结构 token （ Structural Token ）这一中间表征层。它将每个残基分解为骨架、侧链、碱基、配体等化学上有意义的结构单元，然后在这些结构 token 之间进行关系推理（包括 pair-conditioned attention 和三角更新），再生成原子坐标：

残基 token → 结构 token → 原子坐标

这不仅仅是加了一个模块。这实际上是在 Co-folding 模型中引入了类似 LLM 中 Chain-of-Thought 的"慢思考"机制 —— 让模型在输出答案之前，先在潜空间中把分子间的几何关系想清楚。在笔者看来，这种设计哲学上的升级，可能比单纯堆参数量更具有长期价值。

锁钥互补损失（ Shape Complementarity Loss ）：教 AI 理解分子的"握手"

传统 Co-folding 模型训练时，损失函数主要关注原子坐标的欧氏距离误差。但生物分子的结合不仅仅是"靠得近" —— 两个蛋白的界面必须像锁和钥匙一样互补：表面法线要面对面、间距要合适、不能有空间碰撞。

OpenDDE 设计了一套可微分的形状互补性损失函数，从表面朝向（ fface ）、法线反平行性（ fopp ）、间距适配（ fgap ）和碰撞惩罚（ fclash ）四个维度量化界面的物理兼容性。

这让模型不仅学会了"把原子放对位置"，更学会了"让界面像真实的生物分子一样契合"。笔者认为这可能是 OpenDDE 在抗体 - 抗原任务上大幅领先的关键原因 —— 抗体 - 抗原界面的形状互补性极强，传统的坐标距离损失根本无法捕捉这种精细的几何约束。

预测与设计的统一框架

OpenDDE 做了一件大胆的事：把结构预测和从头设计统一到同一个条件去噪框架中。

结构预测 = 所有原子都未知，模型从噪声中去噪出完整结构
从头设计 = 部分原子作为已知条件固定，模型只去噪未知部分

数学上，两者是同一个去噪网络的两个特例，仅通过 known-target mask 的不同来切换。训练时模型随机采样"哪些链已知、哪些链待生成"，从而同时习得预测和设计能力。

这意味着 OpenDDE 不仅仅是一个更好的 AlphaFold3 复现。它是一个真正的药物发现引擎的底座 —— 从结构预测出发，天然可扩展到 binder 设计、亲和力预测、构象采样等下游任务。

Scaling Law：Co-folding 正式进入新时代

OpenDDE 发现了 Co-folding 领域一个重要信号： Scaling Law 存在，且尚未饱和。

团队绘制了一条从 AlphaFold3 、 Protenix-v1 、 SeedFold 、 ESMFold2 到 OpenDDE 的性能 - 计算量曲线，发现 Co-folding 模型的性能与训练 token 数和参数量呈现出与 LLM 类似的亚线性增长关系 —— 早期投入算力带来的收益巨大，后期增速放缓，但远未见顶。

OpenDDE 目前 655M 参数，训练耗费约 414K GPU 小时（折合单卡 54 年），已位于 Scaling Law 曲线的高性能端。但团队已宣布与 NVIDIA Fold-CP 团队合作，计划在 B300 GPU 上训练超过 10 亿参数的下一代模型。

这个发现的行业含义深远：如果 Co-folding 真的服从 Scaling Law ，那么谁拥有更多的算力和数据，谁就能持续拉开差距。开源社区此前的追赶逻辑 —— 通过架构创新和数据清洗来弥补算力差距 —— 可能需要被重新审视。

Test-Time Scaling 同样亮眼。当把每个靶点的采样种子从 1 个增加到 500 个时， OpenDDE 在 2026ARK-AB 上的 Oracle 成功率从 67% 飙升至接近 90% 。扩散模型的生成多样性，是一种可以被有效兑现的算力投资。

笔者碎碎念

过去三年，我一直有一个困惑：为什么所有 Co-folding 模型在单体蛋白上都能做到接近实验精度（ LDDT > 0.88 ），但一到抗体 - 抗原复合物，性能就断崖式下跌？这个问题不仅仅是学术上的遗憾，它直接关系到 AI 抗体设计能否真正缩短从靶点验证到 IND 的临床前周期。

原因其实很朴素，但整个 AI 社区似乎长期在回避它：抗体 - 抗原的结合，本质上不是一个"坐标回归"问题，它是一个物理化学问题。

1894 年 Emil Fischer 提出的"锁与钥匙"假说，至今仍是分子识别的第一性原理。两个蛋白的结合界面之所以能识别彼此，靠的不是原子在三维空间中的绝对位置，而是界面的形状互补性 —— 凸起嵌入凹陷、疏水面贴合疏水面、正电荷对位负电荷、两侧表面法线反向平行。

但你去看 AlphaFold3 、 Protenix 、 Boltz 、 Chai 的损失函数，几乎清一色的 FAPE 加坐标 RMSD 。这些损失在说什么？把这个原子放到离正确位置 2 埃以内。它们关心的是坐标，不是物理。

这就是 AI4S 领域一个反复出现的经典陷阱：用纯数据驱动的方式去拟合一个本质上由物理规律支配的问题。模型也许能在训练集分布内表现亮眼，但面对分布外的新靶点，最有想象力的靶点几乎一定是新的，泛化能力就会打折。

OpenDDE 的 Shape Complementarity Loss 让我眼前一亮，因为它第一次在 Co-folding 的训练中，把分子识别的物理本质写进了目标函数。

它计算的不是坐标误差，而是：两侧表面法线是否面对面（ fface ）？是否反向平行（ fopp ）？间距是否落在范德华接触的合理区间（ fgap ）？是否存在空间碰撞（ fclash ）？四个因子相乘，得到一个标量化的界面互补性分数。

这四个因子恰好覆盖了分子识别中最核心的四个几何约束。了解蛋白结构的人都知道，评估一个共晶结构中的界面是否真正具有生物学意义，首先看的不是 RMSD ，而是 SC 值（ shape complementarity ）。 OpenDDE 把这个领域几十年积累的 know-how ，编码成了可微分的训练信号。

这可能是它在抗体 - 抗原上甩开所有竞品 15-20 个百分点的核心原因，因为它终于在学正确的东西。这恰恰印证了 AI4S 领域一个越来越清晰的共识：在科学问题上，把正确的物理归纳偏置注入模型，比暴力堆 Scaling 更高效。

再说结构 token 。

从临床药物开发的角度，抗体的 CDR3 环是整个分子最关键也是最难预测的部分。它可以长达 20 多个残基，骨架和侧链的构象自由度极高。保守估计，一个 20 残基 HCDR3 的构象空间在 10^20 量级：而整个 PDB 加上 SAbDab 里的抗体结构加起来不到 10^4 。这就是为什么所有基于 PDB 训练的模型在 CDR3 上都表现挣扎：答案空间比训练集大了 16 个数量级，光靠记忆是不够的。

蛋白折叠本身有一个经典的层级性：先是骨架的拓扑折叠，然后是侧链的旋转异构体填充，最后是界面处侧链 - 侧链的精细接触。 AlphaFold 系列把这个层级过程压缩成了一步：从残基 token 直接回归所有原子坐标。这在框架保守的单体蛋白上没问题，但在 CDR3 这种高度柔性的区域就力不从心了。

OpenDDE 的结构 token 把折叠的层级性还给了模型：先推理骨架 token 之间的空间关系，再推理侧链 token 相对于骨架的取向，最后生成原子坐标。模型不再需要穷举记忆每一个可能的 CDR3 构象，而是学会了一套从粗到细的几何推理规则，然后在推理时将这些规则泛化到全新的序列上。

这不仅是工程上的改进。从 AI4S 方法论的角度看，这是一种比 Scaling 更优雅的泛化方案：用归纳偏置换泛化能力，用物理结构换数据效率。

最后聊聊预测和设计的统一，这才是让临床转化背景的人最兴奋的部分。

我在之前的抗体全景文章里提到过：当前 AI 抗体设计效率瓶颈，而在于流水线的割裂：用 AlphaFold 预测结构，用 RFdiffusion 生成候选，用 ProteinMPNN 做逆折叠优化，用 Chai-2 做亲和力排序。每一次 handoff ，都是一次表征空间的断裂，都是信息的损失。而在真实的临床前研发中，每一次信息损失都可能意味着多跑几轮湿实验、多烧几个月的时间。

OpenDDE 的统一框架在暗示一种可能性：当预测和设计共享同一个推理引擎、同一个潜空间时，模型对什么样的界面是好的的理解，可以无损地迁移到如何设计一个好的界面。

设想一下这样的工作流：给定一个靶点结构，同一个模型在同一个潜空间里完成理解表位、设计 CDR、预测复合物结构、评估界面质量的全流程。目前 OpenDDE 还没有完全实现这个愿景，但它的架构设计已经为此留好了接口。如果这条路走通，从靶点验证到候选分子的周期，可能会从传统流程的 6-12 个月压缩到数周，而且每一步的表征空间是连贯的，不存在 handoff 损耗。

对于一级市场和 Biotech 而言，这意味着单个靶点的验证成本大幅下降，从而允许更激进的靶点探索策略：同时验证十几个靶点，快速杀死不可行的方向，把资源集中在有信号的管线上。

让暴风雨来的更猛一些。

【声明】内容源于网络

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斯坦福 / 复旦 AI＋临床博士团队主理，专注 AI 新药价值评估：AI制药论文速览、管线估值，一站式服务投资人与药企高管。

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