编辑 | 余晓庆

审核 | 黄峰

今天给大家介绍的是Communications Biology上的一篇名为“Accurate protein-protein interactions modeling through physics-informed geometric invariant learning”的文章。

1.引言

蛋白质‑蛋白质相互作用（PPI）是生命活动中最基础、最核心的分子事件之一，参与信号传导、酶促反应、物质转运等几乎所有关键生理过程。准确解析蛋白质复合物的结合界面与三维结构，不仅能帮助我们理解疾病发生的分子机制，更是药物研发、抗体设计、靶点发现的重要前提。尽管X射线晶体衍射、冷冻电镜等实验技术能够获得高精度结构，但这些方法成本高昂、周期漫长、技术门槛高，难以满足大规模、高通量的研究需求。因此，发展高效、精准的计算方法来预测蛋白质复合物结构与相互作用界面，已经成为结构生物学与生物医药领域的迫切需求。

近年来，以AlphaFold、RosettaFold为代表的深度学习方法，将蛋白质结构预测推向了前所未有的高度，也为蛋白质复合物建模提供了新可能。然而，这些方法高度依赖多序列比对（MSA）中的共进化信号，在共进化信息稀疏甚至缺失的场景下，预测性能会显著下降。例如病毒蛋白、稀有物种蛋白、人工改造蛋白，尤其是抗体‑抗原复合物这类MSA深度极低的关键药物体系，传统模型往往难以给出可靠结果。与此同时，现有方法大多未能有效融入多体相互作用、分子表面特征与物理几何约束，对结构的几何互补性、空间不变性的建模仍不够完善，限制了界面预测的精度与鲁棒性。

为了突破这些瓶颈，该论文提出将界面接触约束引入蛋白质对接流程，以提升复合物建模精度。但如何在低MSA 条件下精准、稳定地预测链间接触，仍是领域内尚未解决的关键难题。现有的方法要么过度依赖序列同源信息，要么无法有效整合物理先验与几何结构信息，在面对不对称界面、异源复合物、低数据场景时，预测结果往往不够可靠。因此，构建一个不依赖MSA、嵌入物理约束、具备几何不变性的计算模型，具有重要的科学意义与应用价值。

在这项工作中，该论文的作者提出了ProTact——一种基于SE(3)几何不变性的图神经网络模型，通过将物理驱动的几何互补性与三角约束作为强归纳偏置，显著提升蛋白质间链间接触预测的准确度。ProTact能够直接使用实验结构或预测结构作为输入，不需要丰富的共进化信息即可实现高精度预测，并可通过调制关键点匹配算法生成合理的对接构象。大量实验证明，ProTact在多个权威基准数据集上全面超越现有最优方法，尤其在低MSA场景下表现出极强的优势。更重要的是，它可以作为对接增强工具与AlphaFold3重排工具使用，显著提升复合物结构预测的可靠性，为抗体研发、药物靶点发现、结构生物学研究提供了一套全新、高效、鲁棒的计算解决方案。

2.方法

ProTact采用面向蛋白质相互作用的物理感知几何不变学习范式，整体架构清晰、模块化程度高，能够在低MSA、无共进化信号的场景下，直接从蛋白质三维结构出发，完成链间接触预测与复合物对接建模。

模型以两个蛋白质的单体结构为输入，全程围绕几何不变性、物理互补性、三角约束三大核心先验展开计算，不依赖深度多序列比对即可学习稳定的结构表征。整体流程可概括为：先对单个蛋白进行结构特征编码，再跨蛋白建模交互关系，最终输出精准的接触图谱与对接姿态。

从整体框架来看，ProTact主要由两大核心模块串联构成：首先是SE(3)不变卷积模块（SEInvi），负责将蛋白质的坐标、序列与表面信息转化为不受旋转、平移影响的不变特征；随后是三角几何更新模块（TrigModule），基于物理约束与全局注意力机制，学习两个蛋白之间的残基交互模式，迭代优化交互矩阵并输出接触预测结果。

借助这套端到端流程，ProTact不仅能完成界面预测，还可进一步支持无MSA对接、传统对接工具增强以及AlphaFold3结构重排等多种下游任务，在保证精度的同时具备极强的实用性与拓展性。

2.1 不变卷积模块SEInvi

在蛋白质三维结构中，模型的预测结果不应该随蛋白质的旋转、平移而发生改变，这是结构建模能否稳定、可靠的关键。为此，ProTact设计了SE(3)不变卷积模块 SEInvi，将原本等变的几何特征进一步转化为完全旋转、平移不变的表征，从根源上提升模型在不同结构姿态、不同输入条件下的鲁棒性。

SEInvi以蛋白质图结构（节点为残基、边为残基间关系）作为输入，核心创新在于引入了基于二面角的球面谐波编码。它先利用残基之间的方向向量与表面法向量，计算出一组在旋转、平移变换下保持不变的角度特征α和β，再通过球面谐波函数将这些角度映射到高维空间，为后续卷积提供具备几何感知能力的不变输入。这一步让模型不再依赖绝对坐标，而是专注于残基之间真实、稳定的相对几何关系。

在此基础上，SEInvi进行多层不变图卷积：以中心残基为对象，聚合邻域内的节点特征与边特征，完成信息传递与特征更新。经过多层不变卷积后，模块输出一组SE(3)不变的节点表示与边表示，既保留了蛋白质局部结构的几何细节，又融入了分子表面的物理信息，为后续跨蛋白交互建模提供了高质量、强稳健的特征基础。 简单来说，SEInvi模块的作用，就是把 “会动、会转、位置不固定” 的蛋白质结构，提炼成一组不受位置与朝向影响、只看结构本质的稳定特征，让后续交互预测更精准、更可靠。

2.2 三角函数更新模块TrigModule

在得到单个蛋白的不变结构表征之后，ProTact需要进一步建模两个蛋白之间的残基交互关系，并输出最终的链间接触概率。为此，模型设计了三角函数更新模块（TrigModule），将三角几何约束、分子表面特征、多体相互作用以及物理先验统一融入交互学习过程，让界面预测更符合真实的蛋白质结合规律。

TrigModule以两个蛋白经SEInvi编码后的边特征为输入，首先对交互矩阵进行初始化，将来自两个蛋白的节点特征进行融合，构建初始的交互表示。在此基础上，模块通过三角几何学习规则更新交互信息，使不同蛋白残基之间的依赖关系同时受到两条蛋白内部所有边的约束，并综合考虑排除体积、饱和效应等真实物理限制，从而更精准地捕捉蛋白质之间的几何互补特性。

为了让交互学习更加稳定有效，TrigModule进一步引入门控线性变换，对交互信息进行筛选与加权，再利用多层图卷积完成交互矩阵的迭代更新。为了处理全局空间依赖与局部几何偏差，模块还加入了自注意力调制机制，在全局范围内聚合关键交互信息，修正局部三角更新带来的误差，让预测结果更贴合真实结合界面。

最后，经由非线性变换与多层感知机过渡，TrigModule输出最终的交互嵌入，并据此直接预测蛋白质之间的链间接触情况。整体而言，TrigModule不仅是一个交互学习模块，更是一套完整的物理几何约束驱动的推理系统，让ProTact在低MSA甚至无MSA场景下依然能输出高精度、高可靠性的结合界面预测结果。

3.实验

为了全面验证ProTact在蛋白质–蛋白质相互作用界面预测上的有效性、鲁棒性与泛化能力，该研究在多个国际权威基准数据集上开展了系统性实验评估。

实验覆盖了常规复合物预测、低MSA场景、抗体–抗原复合物、结构噪声容忍度、对接提升、AF3重排等关键维度，采用Precision@k、Recall@k、AUC、RMSD、DockQ等领域通用指标，与BIPSPI、DeepInteract、GLINTER、CDPred、DeepInter以及AlphaFold-Multimer等当前主流方法进行横向对比。同时，团队还设计了消融实验验证各模块的必要性，并通过可视化案例与对接结构直观展示模型预测效果。

大量定量与定性结果一致表明：ProTact在各类数据集上均达到了当前最优性能，尤其在MSA稀疏的抗体场景、结构不完善的预测结构上优势显著，能够有效提升传统对接工具与AlphaFold3的结构预测质量，充分证明了模型的科学性与实用性。

3.1 ProTact模型的性能展示

为验证ProTact在蛋白质链间接触预测任务上的精度，研究团队在DIPS-Plus与CASP 13&14两大国际标准测试集上，与当前主流方法进行了全面对比，包括BIPSPI、DeepInteract、GLINTER、CDPred、DeepInter以及AlphaFold-Multimer。评估指标采用领域通用的Precision@k、Recall@k与AUC，全面衡量模型识别真实结合界面的能力。

结果显示，ProTact在所有指标上均超越现有最优方法，展现出显著的性能优势。在DIPS-Plus数据集中，ProTact的Precision@10达到0.413，相比次优方法提升31.94%；在难度更高、界面几何高度不对称的CASP 13&14数据集上，ProTact的Precision@10进一步提升至0.437，相对提升幅度达到31.63%。同时，模型在召回率与AUC上同样领先，AUC最高可达0.98，说明 ProTact 能够在低误报率下稳定识别真实接触位点。

这一结果充分证明，通过融合物理几何约束与不变特征学习，ProTact有效突破了传统方法依赖MSA的局限，在蛋白质相互作用界面预测上实现了更精准、更可靠的计算建模。

3.2 ProTact的泛化性和普适性评估

为了更全面、更严苛地检验模型在真实场景下的泛化能力，研究团队基于PDB数据库构建了全新的独立盲测数据集，包含2023年上半年发表的全新蛋白复合物，其中包括41个同源二聚体与191个异源二聚体。该数据集未参与模型训练，能更客观地反映ProTact在未知复合物上的实际预测能力。

实验选取了当前领域中表现较优的DeepInteract、DeepInter、PLMGraph-Inter作为对比方法，依旧采用 Precision@k、Recall@k 与 AUC 作为核心评价指标。

结果显示，在完全独立的盲测数据上，ProTact依然在所有指标上保持第一，无论对同源二聚体还是异源二聚体均展现出最强的预测稳定性。在同源二聚体上，ProTact的Precision@10达到0.210，AUC达到0.701；在更具挑战性的异源二聚体上，Precision@10为 0.191，AUC达到0.707，均显著高于对比方法。

与次优方法相比，ProTact在Precision@10、Precision@L/10、Precision@L/5上的平均提升幅度分别达到39.08%、39.26%、34.92%，相比早期方法的提升更为明显。这充分说明，ProTact并非在特定数据集上过拟合，而是具备优秀的泛化性与普适性，能够稳定适用于不同类型、不同来源、全新未见过的蛋白质复合物。

3.3 消融实验和结构预测准确性展示

为了验证模型各核心组件的必要性，并进一步量化ProTact在蛋白质对接构象预测上的实际效果，研究团队分别开展了消融实验与基于Kabsch算法的结构对齐评估，对应结果如图4(a)和4(b)所示。

首先是消融实验。通过逐步移除SEInvi、几何表面特征（vSurf、aSurf）、TrigModule等关键模块，对比模型在Precision@k、Recall@k等指标上的变化。结果表明，同时加入SEInvi与TrigModule时模型性能达到最优；引入基于向量的分子表面特征vSurf后，模型对几何互补性的捕捉能力进一步提升，各项指标均明显高于基线模型。这一结果直接证明：SEInvi不变编码、几何表面特征、TrigModule三角约束三者缺一不可，共同构成了ProTact高精度预测的核心。

在此基础上，研究团队使用Kabsch算法，依据模型预测的接触图谱直接完成蛋白质对接，并以RMSD衡量预测构象与真实晶体结构的差异（RMSD越低说明结构越接近）。在DIPS-Plus、CASP 13&14的同源与异源复合物上，ProTact生成的对接构象RMSD均显著低于GLINTER、DeepInteract等对比方法，结构一致性更高。 这部分结果充分说明：ProTact不仅能准确预测结合界面，还能输出物理合理、精度可靠的复合物三维结构，为后续对接、重排、药物建模等实际应用提供了坚实保障。

3.4 可视化分析：接触图谱与对接结构对比

为了更直观地展现ProTact在复杂界面上的预测能力，研究团队选取了具有代表性的复合物案例（PDB ID: 1SDU）进行可视化分析，对比不同方法的接触图谱与对接结构效果，对应结果如图5(c)和5(d)所示。

1SDU是一个界面几何特殊、空间重叠度较高的复合物，对传统模型极具挑战性。从接触图谱与结构叠合结果可以清晰看到： GLINTER与DeepInteract难以准确识别真实界面，预测结构与天然结构偏差较大，RMSD分别高达7.25 Å和7.21Å；而ProTact能够精准捕捉关键结合区域，界面匹配度更高，预测结构与真实晶体结构高度吻合，RMSD仅为1.15Å，远优于同类方法。

这组可视化结果直观证明，ProTact凭借几何不变特征与三角约束，能够清晰区分复杂、重叠、少见的结合界面，不仅在数值指标上领先，在真实结构合理性、界面完整性、空间匹配度上也具备显著优势，对后续药物与抗体研究具备很高的实用价值。

4.应用

ProTact并不局限于基础的蛋白–蛋白界面预测任务，凭借其物理约束可靠、低MSA稳健、结构预测精准的优势，可直接落地到多种实际科研与药物研发场景中。它既能为传统蛋白质对接工具提供关键约束、提升预测精度，也能作为AlphaFold3结构重排工具使用，更能在抗体–抗原复合物这类极具挑战性的低MSA医药场景中实现突破，真正将计算模型转化为可落地的科研能力。

4.1 ProTact提升传统对接工具性能

为了验证ProTact预测的接触位点能否切实助力现有蛋白质对接工具，研究团队将ProTact输出的链间接触结果作为约束条件，集成到经典对接工具HDOCK的预测流程中，并在DIPS-Plus与CASP13&14等测试集上进行了头对头对比。如图6(a)所示，在使用ProTact接触约束后，HDOCK预测的Top-1结构在DockQ指标上获得普遍提升，在测试的50组蛋白质相互作用案例中，有37组的对接精度得到明显提升，占比达到74%。结果表明，在测试集中的蛋白质相互作用案例上实现了更精准的对接构象。

对于原本对接质量极低（DockQ<0.23）的困难复合物，ProTact的提升效果尤为显著。在17个这类复合物中，有15个的DockQ得分得到明显改善，典型案例如图 6(b)中的2G3O-C-E复合物，其DockQ从仅0.010大幅提升至0.720，结构从完全错误的状态被修正为高度接近真实晶体结构的构象。这一结果充分说明，ProTact 能够提供可靠的接触先验信息，有效弥补传统对接方法在界面信息不足时的精度短板，尤其在MSA深度有限的场景下，依然能显著提升复合物结构建模的成功率与可靠性。

4.2 作为重排工具使用

除了为传统对接工具提供约束，ProTact还可以作为一种高效的重打分与重排序工具，对AlphaFold3生成的复合物结构预测结果进行优化。该论文的研究团队选用2023年间发表的抗体–抗原复合物构建测试集，对每个复合物使用AlphaFold3生成多组预测结构，再通过ProTact对这些结构重新评估并排序。

如图7(c)所示，ProTact的重排得分与真实结构质量指标DockQ呈现更强的相关性，PCC达到0.579，NMI达到 0.898，显著优于AlphaFold3原有置信度分数，能够更准确地识别出高质量结构。在全部25个测试复合物中，经ProTact重排后的Top-1与Top-5结构DockQ数值整体高于原始排序，其中有7个复合物实现了明显提升（图7d–e）。

典型例子如7TRH-HB-G复合物（图7f），在AlphaFold3原始排序中仅位列第5，DockQ为0.696；经ProTact重排后升至第1位，DockQ提升至0.841，结构更接近真实晶体构象。这一系列结果表明，ProTact可有效弥补AlphaFold3在低MSA场景下排序不准的短板，以轻量、高效的方式提升复合物结构预测的实用性与可靠性。

4.3 在抗体-抗原建模上的卓越性能

抗体-抗原复合物的结构预测是抗体药物研发的关键环节，但由于这类体系普遍存在MSA信息极度稀疏的问题，传统基于共进化信号的方法往往难以获得可靠结果。ProTact依靠物理几何不变性学习，不依赖深度序列比对即可精准识别结合界面，在这一极具挑战的场景中展现出突出优势。

研究团队采用迁移学习策略，在SAbDab抗体-抗原测试集上对ProTact进行了系统评估。从图8（b）的结果可以看出，在各项精度与召回率指标上，ProTact均显著优于CDPred、GLINTER、DeepInteract等对比方法，能够更稳定地识别抗体与抗原之间的真实接触位点。

结合Kabsch算法进行对接构象生成的结果进一步验证了模型的优势（图8c），ProTact预测得到的复合物结构与天然晶体结构更为接近，整体RMSD显著低于其他方法。在新冠病毒抗原与抗体结合的典型案例7CHB中（图8d），ProTact预测构象的RMSD仅为3.08Å，而GLINTER与DeepInteract的结果分别高达27.65Å和27.09Å，结构差异极大。

上述结果充分证明，ProTact能够有效突破MSA稀疏带来的限制，在抗体-抗原相互作用建模中保持高精度与强鲁棒性，可为表位精准识别、抗体亲和力成熟、抗体药物设计等生物医药应用提供可靠的计算支撑。

5.总结

本研究提出的ProTact模型，面向蛋白质–蛋白质相互作用界面预测这一核心问题，通过引入物理信息驱动的几何互补性与三角几何约束作为强归纳偏置，构建了一种 SE(3)不变几何图神经网络，有效解决了传统方法高度依赖MSA、在低同源序列场景下性能不足的关键痛点。

ProTact以SEInvi不变卷积模块实现旋转平移不变的结构特征提取，以TrigModule三角约束模块完成更符合物理规律的交互建模，全程兼顾多体作用、分子表面特征与空间几何先验，能够同时适配实验解析结构与计算预测结构。在DIPS-Plus、CASP13&14等多个权威基准数据集以及独立盲测集上，ProTact均显著超越现有最优方法，在Precision@k、Recall@k、AUC、RMSD、DockQ 等关键指标上实现全面领先。

在实际应用层面，ProTact展现出极强的拓展性，既可作为接触约束提升HDOCK等传统对接工具的精度，也可作为重打分与重排工具优化AlphaFold3的复合物结构输出，更能在MSA极度稀疏的抗体–抗原建模中实现突破性表现，为抗体药物设计、抗原表位精准识别、疾病相关靶点发现提供了高效可靠的计算新方案。

综上所述，ProTact不仅在蛋白质相互作用预测领域建立了新的性能标杆，更为低数据依赖、物理约束驱动的结构生物学建模提供了可复用的范式，具备重要的理论价值与广阔的生物医药落地前景。

6.论文与代码

论文：https://www.nature.com/articles/s42003-026-09809-2

代码：https://github.com/biomed-AI/ProTact

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