Nature Communications | LaMGen：基于LLM的三维分子生成，用于多靶点药物设计

AI in Graph

2026-04-20

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编辑 | 郑婧博

审核 | 王永康

今天介绍一篇发表在nature communications上的文章：“LaMGen: LLM-based 3D molecular generation for multi-target drug design”。针对复杂疾病治疗中多靶点药物设计的迫切需求，现有方法普遍存在配体依赖性过强、强化学习难以平衡多样性与特异性，以及扩散模型计算效率低下且难以扩展等局限。为此，本文提出基于大语言模型的通用框架LaMGen，通过构建包含60万量子精度构象和70万多靶点关联的MTD2025数据集，创新性地将蛋白质序列编码与旋转感知的3D分子生成相结合，并设计TriCoupleAttention模块实现多层级靶点-配体相互作用建模，实现了仅需蛋白质序列即可在0.44秒内直接生成能量有利的3D分子构象，在17/20基准靶点对上优于现有扩散模型，速度提升约30倍，且通过零样本和微调实验验证了其在双靶点及三靶点设计中的强泛化能力、高构象保真度和对已知活性分子的精确复现能力。

1 介绍

靶向药物设计长期以来一直是药物发现的核心任务。然而，依赖单靶点调节的治疗在应对复杂多因素疾病时往往表现不足。相比之下，多靶点药物设计策略（也称为多药理学）已成为一种有前景的范式。通过同时调控多个疾病相关靶点，该策略能够诱导协同药理效应，从而提升疗效、减少副作用，并改善药代动力学和安全性。因此，开发高效、准确且可推广的多靶点药物设计方法已成为现代药物研究中一个关键且紧迫的研究方向。然而，多靶点药物设计面临重大挑战，现有的多目标生成模型仍存在三大主要局限性。

首先，大多数多靶点分子生成方法是基于配体的，且高度依赖特定靶点对的活性数据，这限制了其推广到已知参考分子较少的靶标对。
其次，一些基于配体的方法结合了强化学习或类似策略，通过评分函数隐式引入目标信息，以减少对标记活性数据的依赖。然而，在最大化目标特定奖励与保持化学多样性之间取得平衡仍是关键挑战，过度优化可能导致狭隘的支架利用。
第三，通用框架，尤其是基于扩散架构的框架，计算量大，且缺乏针对特定任务的基准测试。此外，它们难以扩展到更复杂的多靶场景，在这些场景中组合复杂度和同时满足多个约束的难度导致生成质量和可控性下降。

大型语言模型（LLMs）的最新进展彻底改变了计算药物发现，实现了分子性质预测和新型类药物化合物生成等卓越能力。为了利用基于文本的分子表示来提出新化合物，近期研究越来越多地探索基于GPT的单靶点药物设计模型。然而，这些模型通常缺乏对分子三维信息的理解，且LLMs在多靶点药物生成中的应用仍然鲜有深入探讨。

为克服这些局限，作者提出了LaMGen，一种基于LLMs的通用三维分子生成多靶点药物设计框架。LaMGen通过将配体内扭转角编码为离散的三维旋转感知标记，在GEOM数据集上预训练建立SMILES与扭转构象的精确映射，并基于MTD2025数据集（涵盖4000+蛋白质靶点、10万配体、60万量子精度三维构象及70万双/三靶点关联）进行多靶点适应，利用CREST构象搜索与LiTEN-FF量子级力场优化，使LLM成为构象空间的生成解码器，直接输出物理合理的三维分子结构；该框架创新性地以蛋白质序列替代三维结构信息，结合ESM-C编码与TriCoupleAttention模块（联合捕捉靶点-靶点、配体-靶点、配体-配体多级相互作用），在保持可扩展性的同时支持任务特异性微调以优化类药性、药代动力学和靶点特异性。实验表明，LaMGen在17/20基准靶点对上优于当前唯一开源通用双靶模型DualDiff，且该优势在低（<0.4）高（>0.8）序列相似度场景下均保持一致，生成速度达0.44秒/分子（较DualDiff提升约30倍），构象精度与LiTEN-FF优化结构高度吻合（RMSD<2Å）；零样本评估中性能可比肩AIxFuse、REINVENT2.0等任务专用基线，经少样本微调后则在类药性、多靶点结合及多约束满足比例上全面超越这些方法。

2 方法

2.1 数据集

2.1.1 多靶点数据集MTD2025

本文核心创新在于构建了迄今规模最大的多靶点数据集MTD2025（图1A）——该数据集基于Papyrus V5.5单靶点生物活性数据库，通过系统性过滤（保留pChEMBL≥6.5的高活性分子、序列长度≤1536残基的蛋白、至少对应两个靶点的分子）和组合重构策略（对2-9个靶点的分子穷举所有双靶点C(n,2)和三靶点C(n,3)组合，对≥10个靶点的分子随机采样5n对以控制规模并均衡靶点频率），将12.3万个小分子、4,011个蛋白靶点的单靶点记录转化为44.6万条双靶点关联和28.3万条三靶点关联；每个分子经CREST构象搜索和LiTEN-FF量子精度优化后保留5个低能代表构象，形成60万+构象库供所有关联条目通过索引共享引用，最终构建成"分子构象库+多靶点关联表"两级架构的标准化数据集。

2.1.2 预训练数据集

GEOM数据集是一个全面的分子构象集合，每个分子不仅包含多种与能量相关的构象，还包含相关的相对能量和结构特征信息。本研究利用GEOM数据集中的小分子SMILES及其对应的高精度构象，作为模型预训练的重要数据源。

图1：LaMGen框架概述。（A）构建MTD2025数据集。（B）通过LiTEN-FF势能模型进行配体处理，随后使用在GEOM数据集上预训练的模型进行特征编码以捕捉构象先验。（C）多靶点生成模型的架构，将配体和基于ESM-C的蛋白质编码器与TriCoupleAttention模块整合，用于联合表示学习。（D）用于双靶和三靶点生成的推理工作流程，仅利用输入的蛋白质序列直接生成三维分子构象。

2.2 模型架构

LaMGen的架构主要包括三个阶段：配体预训练、多靶点微调和基于序列的分子生成。

预训练阶段（图1B）：LaMGen对来自GEOM数据集的800万个高质量分子构象进行预训练。它学习SMILES与三维构象空间中对应扭转角之间的映射。与原始笛卡尔坐标不同，采用RAD（Rotation-Aware Discretization，旋转感知离散化）编码方案表示这些扭转角，缩短序列长度，确保旋转不变性，并显著降低计算复杂度。为进一步提升泛化性，采用随机因果掩码策略提升模型的鲁棒性和准确填充缺失信息的能力。
微调阶段（图1C）：LaMGen在MTD2025上进行训练。采用氨基酸序列作为输入，序列采用ESM-C编码，这个模型预训练于数百万条序列，将蛋白质序列嵌入潜在表示中，能够有效捕捉功能和结构特性。这些嵌入使LaMGen即使在没有显式三维蛋白质结构的情况下，也能推理靶点特异性的空间约束。为进一步强化分子与双靶蛋白之间的相互作用建模，作者设计了TriCoupleAttention模块，该模块共同模拟蛋白质、蛋白-配体和配体-配体相互作用之间的自关注与交叉注意。该机制通过学习潜在注意力模式模拟细粒度分子相互作用，使模型能够处理复杂的多靶点结合场景。
生成阶段（图1D）：LaMGen还支持利用活性数据进行监督式微调，使模型能够同时优化类药物特性和多靶点结合。在这一阶段，LaMGen只需目标蛋白靶点的氨基酸序列作为输入，即可快速生成具有多靶点活性的三维分子。

2.2.1 骨架

LaMGen框架由两个核心模块组成：目标蛋白编码器和分子生成器，分别基于蛋白质语言模型ESM-C和大型语言模型Transformer解码器架构。

目标蛋白编码模块（ESM-C）： ESM-C是一个结构感知型蛋白质语言模型，通过自监督学习在大规模蛋白质序列数据上训练，残基接触预测作为辅助任务。这增强了其对序列中长距离依赖关系和潜在三维结构建模的能力。在LaMGen中，两个蛋白质靶点的序列分别输入共享参数的ESM-C编码器，产生每残基嵌入以及全局蛋白质嵌入。这些表示不仅包含初级序列信息，还包含接触图特征和潜在功能位点信息，为后续分子生成提供结构认知。

分子生成模块： 该模块基于大语言模型架构，由一个12层Transformer解码器组成，每层包含8个独立的多头注意力头。它逐步生成分子的二维拓扑和三维构象信息。输入序列由一个特殊的起始符号“<|beginoftext|>”发起，模型依次输出序列化的片段，如原子类型、键连接和原子坐标，直到到达结尾标记“<|endofmask|>”。为确保训练和推理过程中严格的生成顺序，模型采用了掩蔽矩阵机制，训练目标是最小化负对数似然损失:

这种自回归机制使模型能够学习复杂的分子构造规则，从而在序列层面捕捉化学效度和空间合理性。多头注意力机制是该架构的关键组成部分。每个注意力头独立学习一组查询（Q）、键（K）和值（V）权重，以计算序列中不同位置之间的依赖关系。注意力计算如下：

在实际生成过程中，LaMGen将两个目标蛋白的嵌入与分子生成输入串接起来，引导从零开始生成分子。蛋白质嵌入作为全局上下文控制信号，通过交叉注意力注入分子生成器中的Transformer每一层。这使得分子生成模型能够感知双靶的结构约束和功能需求，从而实现具有潜在亲和力和空间兼容性的双靶候选分子的靶向合成。

2.2.2 随机因果掩码

由于传统因果掩蔽固定掩码位置，这可能限制模型学习多样生成路径的能力。为此，LaMGen在训练过程中采用了改进的随机因果掩蔽策略：对每个训练样本，随机选择一个截断位置，作为已知上下文与预测目标之间的边界。模型只能使用此点之前的部分进行预测，而后续所有信息则完全被掩盖。这种设计不仅保留了因果关系的要求，还使模型能够在生成的各个阶段学习有效的表示和预测策略，模拟从片段逐步构建分子到完整结构的自然过程。

2.2.3 TriCoupleAttention

TriCoupleAttention模块基于独特的联合序列连接策略。具体来说，靶点1的特征序列与配体的序列无缝融合，构造出复合输入表示；同理，靶点2与配体的输入表示为。模块对每个序列应用多头自注意机制，数学表达为：

为了平衡双靶系统中两个靶蛋白对配体的单独影响和合作效应，TriCoupleAttention模块进一步引入了加权融合机制，即通过线性加权系数平滑整合两个注意力分支的输出 :

是一个可调的聚变权重，使模型能够自适应地考虑每个目标蛋白的不同贡献。融合注意力矩阵是全局整合的双靶点与潜空间配体之间复杂结合模式的表示。

3 实验

3.1 跨多靶点、具有多序列身份的高亲和力三维分子零样本生成

为了评估LaMGen的泛化能力，作者构建了两个测试集：Test Set 1（20个外部双靶点组合，与训练集序列相似度均低于0.4）和Test Set 2（10个来自MTD2025保留子集的组合，每个组合中一个靶点相似度低于0.4、另一个高于0.8）。实验结果显示（图2A），在与基线模型DualDiff的对比中，LaMGen在超过85%的靶点组合上取得了更优的对接分数，且生成速度更快（0.44秒/分子 vs 12.30秒/分子）。在Test Set 2的零样本生成中（图2B），仅以蛋白序列为条件，LaMGen生成的分子具有95%的有效性、0.89的高多样性，理化性质（QED、LogP、SAScore等）均落在理想类药物范围，平均对接分数达-9.0和-8.7 kcal/mol。图2C进一步显示，约12.29%的生成分子能同时对两个靶点实现高亲和力结合（<-9 kcal/mol）。这些结果表明，LaMGen仅需蛋白序列输入，即可在不同新颖程度下高效生成结构多样、性质优良且高亲和力的双靶点分子，展现了强大的零样本泛化能力。

图2：测试集1和2对生成分子的性能基准测试和性质分析。（A）LaMGen与DualDiff在测试集1上在Vina对接评分、关键类药特性和生成速度方面的性能比较。每条条代表目标的平均得分，条越长表示对接得分越低（越好）。每条条上的标签表示对应蛋白靶点的UniProt ID。（B）测试集2上10,000个LaMGen生成分子的分子性质和对接分数分布，包括QED、LogP、SAScore、TPSA、分子量及对两个靶的结合亲和力。在箱形图中，中心线表示中位数，箱体边界代表第25和第75百分位数，胡须延伸至从箱形边界出发的1.5倍四分位区间（IQR）范围内的最小值和最大值。（C）亲和力低于阈值x（x轴）的生成分子比例。左侧：两个目标都低于x;中间：目标1低于x，但目标2高于x;右：目标2的低于x，但目标1的高于x。较低的x值对应较高的结合亲和力。 — 图2：测试集1和2对生成分子的性能基准测试和性质分析。（A）LaMGen与DualDiff在测试集1上在Vina对接评分、关键类药特性和生成速度方面的性能比较。每条条代表目标的平均得分，条越长表示对接得分越低（越好）。每条条上的标签表示对应蛋白靶点的UniProt ID。（B）测试集2上10,000个LaMGen生成分子的分子性质和对接分数分布，包括QED、LogP、SAScore、TPSA、分子量及对两个靶的结合亲和力。（C）亲和力低于阈值x（x轴）的生成分子比例。左侧：两个目标都低于x;中间：目标1低于x，但目标2高于x;右：目标2的低于x，但目标1的高于x。较低的x值对应较高的结合亲和力。

3.2 LaMGen可以直接以量子级精度生成构象

为评估LaMGen直接生成量子精度分子构象的能力，作者从DualDiff数据集中选取了五个严格排除在训练集之外的双靶点蛋白对，每个靶点对生成100个候选分子，并比较了三种构象策略下的对接表现：LaMGen直接预测的构象、RDKit生成后经MMFF94优化的构象、以及经LiTEN-FF高精度优化的构象。图3A-B展示了在五个双靶点对的两种靶点上，LaMGen生成构象的Vina对接分数分布与LiTEN-FF优化构象高度吻合，且普遍优于MMFF94优化构象，表明LaMGen直接生成的构象已能满足实际对接任务需求，无需额外优化。图3C进一步以DualDiff为基线，计算了生成构象与优化后结构之间的RMSD，结果显示超过98%的LaMGen生成构象与LiTEN-FF优化结构的RMSD低于2Å，平均仅0.5Å，而DualDiff的RMSD值相对更高，证明LaMGen在几何精度保持上具有显著优势。图3D的上图显示，LaMGen生成构象与对接后结构之间的RMSD大多接近2Å（对接成功常用阈值），且在不同重原子数量范围内均低于DualDiff，说明其能有效缩小对接搜索空间、提高对接准确性；下图则显示LaMGen生成的分子覆盖了更广泛的重原子数量范围，体现了更强的化学空间探索能力。

图3：对接分数分布及生成构象在双靶蛋白对上的几何精度。（A）目标1在五对双靶蛋白中，不同构象体系下的Vina配对分数分布：MMFF94优化、LiTEN-FF优化和LaMGen生成构象。（B）目标2在相同五对双靶蛋白中，三种构象体系下的Vina配对分数分布。（C）LaMGen和DualDiff生成分子的构象效度比较。RMSD分别基于MMFF94、LiTEN-FF和MACE-OFF优化的构象计算。（D）不同重原子计数范围内产生的构象的RMSD分布。

3.3 LaMGen展示了JNK3和GSK3β双靶设计中的零样本推广和微调潜力

为评估LaMGen在真实双靶点药物设计中的泛化能力，作者以JNK3和GSK3β为案例，在零样本下仅用蛋白序列生成10,000个分子。结果显示，生成分子有效性达94.2%、多样性0.863，与训练集相似度仅0.12，且结合亲和力集中在-9 kcal/mol附近，超过45%的分子优于已知抑制剂均值。如图4所示，零样本LaMGen已在多项指标上达到或超越现有基线模型；经轻量微调后，LaMGen-FT的双靶点成功率从21.02%提升至33.01%，超越AIxFuse（31.80%），综合多属性成功率（8.46%）也显著领先。这表明LaMGen在零样本下即可生成高亲和力、结构新颖的双靶点分子，微调后性能进一步提升，展现了强大的泛化与迁移能力。

图4：比较JNK3和GSK3β抑制剂（绿色阴影）、四个基线模型（AIxFuse、MARS、REINVENT和RationaleRL）以及LaMGen/LaMGen-FT（红色阴影）在对接评分和关键分子特性方面的比较。每个模型根据对接分数选出前2000个分子。（A）不同模型中JNK3（左）和GSK3β（右）抑制剂的Vina对接分数比较。对于每个图，左半圆显示平均维纳乐谱（绝对值），右侧小提琴图显示乐谱分布。误差条表示标准差（SD）。（B）五个关键分子性质的分布：QED、LogP、SAScore、TPSA和分子量。在箱形图中，中心线表示中位数，箱体边界代表第25和第75百分位数，胡须延伸至从箱形边界出发的1.5倍四分位区间（IQR）范围内的最小值和最大值。

3.4 现实双靶和三靶任务中的回顾性验证

为评估LaMGen在真实多靶点药物设计中的实用性，作者选取了三个双靶点体系（EGFR/HER2、PI3K/mTOR、LSD1/HDAC6）和一个三靶点体系（EGFR/HER2/VEGFR），每个任务生成10,000个分子，并与37个已知实验验证分子进行对比。图5展示了三个双靶点体系的结果：左图显示生成分子（圆点）与参考分子（星形）的对接分数分布，生成分子广泛分布于高亲和力区域；右图展示了具体的分子结构对比，LaMGen不仅能精确复现与参考分子结构相同的化合物（相似度1.0），还能生成保留关键药效团但结合亲和力更高的类似物。图6展示了三靶点体系的结果：左图显示生成分子在三个靶点维度上的对接分数分布，分子集中分布于低能（高亲和力）区域；右图显示LaMGen成功生成了与参考分子结构相同的化合物（Gen.828），以及结构相似度0.82但仍保持高亲和力的类似物（Gen.1409）。这些结果表明，LaMGen在零样本条件下即可自主生成保留关键药效团、结合亲和力优异的多靶点候选分子，展现了强大的真实世界泛化能力。

图5：三种双目标系统的代表性结果。对于每个系统，左侧面板显示了两个目标的对接分数散点图，针对前500个模型生成分子（点），按结构相似度与实验验证的活性化合物（星）进行排序。右侧面板显示已知的双靶活性化合物及其最近的LaMGen生成分子，“D”表示Vina对接分数。（A）EGFR/HER2双靶系统结果。（B）PI3K/mTOR双靶系统的结果。（C）LSD1/HDAC6双靶系统结果。

图6：EGFR/HER2/VEGFR三靶系统的代表性结果。左图为分布在三个靶点上的对接分数，分布于前200名模型生成分子中，按结构相似度与已知活性成分排序。右图：参考三重靶活性化合物、其最接近生成的分子，以及LaMGen产生的最高得分化合物，D表示Vina对接分数。

4 结论

LaMGen作为专为多靶点分子生成打造的大语言模型框架，通过ESM-C蛋白质序列嵌入与旋转感知配体标记的协同创新，配合TriCoupleAttention模块对靶点-靶点、靶点-配体、配体-配体多级相互作用的精准捕捉，实现了空间化学合理的三维分子结构直接生成，在结合亲和力、结构多样性和类药性上显著超越现有双靶模型；该框架展现出卓越的泛化能力，无需任务特异性重训练即可在序列相似度低于10%的未见靶点对上保持高性能，以0.44秒/分子的速度（较DualDiff提升近30倍）生成量子级精度的构象，并在回顾性验证中精确复现已知活性分子、生成保留关键药效团且亲和力更优的变体，同时可无缝扩展至三靶点设计场景，推动多靶点药物设计从概念探索真正迈向实用化高通量应用，为应对未来更复杂的多目标药物设计挑战提供了强大而高效的AI解决方案。

原文及代码

原文： https://www.nature.com/articles/s41467-026-71737-w

代码： https://github.com/cholin01/LaMGen/tree/master

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