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ACKR4通过调控CGRP依赖的肿瘤引流淋巴结免疫启动闸门影响头颈鳞癌免疫检查点治疗耐受的机制研究

项目题目	ACKR4通过调控CGRP依赖的肿瘤引流淋巴结免疫启动闸门影响头颈鳞癌免疫检查点治疗耐受的机制研究
研究定位	围绕“头颈鳞癌—感觉神经/CGRP—肿瘤引流淋巴结—DC迁移/免疫启动—ICB耐受”构建机制闭环
核心创新抓手	把ACKR4-CCL21轴前移为上游“免疫启动闸门”，解释CGRP依赖的TDLN免疫抑制如何形成
拟申请类别	国家自然科学基金面上项目（正文框架版）

说明：本稿为“正文框架+实质内容版”，摘要约400字，立项依据内已按[1]—[30]标注文献序号。

一、项目摘要

头颈鳞癌（HNSCC）是我国高负担恶性肿瘤之一，尽管PD-1/PD-L1免疫检查点阻断已改变部分患者治疗格局，但总体应答率仍有限，获得性和原发性耐受普遍存在。近期研究提示，肿瘤相关感觉神经及其递质CGRP可重塑肿瘤引流淋巴结（TDLN）微环境，削弱T细胞启动并抑制抗肿瘤免疫；另一方面，ACKR4-CCL21轴是调控树突状细胞（DC）由肿瘤向TDLN迁移的关键通路。然而，在HNSCC中，ACKR4是否作为上游“免疫启动闸门”，与CGRP依赖的神经免疫抑制协同导致TDLN功能失活并驱动ICB耐受，尚未阐明。本项目拟围绕“ACKR4缺失—CCL21梯度紊乱—DC迁移受阻—CGRP/RAMP1信号放大—TDLN免疫启动失败—ICB耐受”这一主线，系统开展：（1）明确ACKR4与CGRP-神经标志、TDLN免疫活化状态及HNSCC预后的关联；（2）解析ACKR4调控DC迁移与CGRP依赖的TDLN免疫抑制之间的因果机制；（3）验证恢复ACKR4或联合阻断CGRP/RAMP1能否重塑TDLN免疫启动并增强PD-1治疗敏感性。本研究有望从“神经—淋巴结—免疫启动”新视角揭示HNSCC免疫治疗耐受的形成机制，提出可转化的联合干预策略，并为头颈鳞癌患者精准免疫分层提供理论依据。

关键词：头颈鳞癌；ACKR4；CGRP；肿瘤引流淋巴结；免疫检查点阻断

二、立项依据

2.1 研究背景与科学意义

头颈鳞癌（HNSCC）包括口腔、口咽、下咽和喉部鳞癌，是局部侵袭性强、复发转移率高、功能损害明显的常见恶性肿瘤。近年来，PD-1/PD-L1免疫检查点阻断（ICB）在复发/转移性及局部晚期HNSCC中的应用显著拓展，但长期获益仍局限于部分患者，提示肿瘤免疫启动、效应维持及免疫微环境重塑过程中仍存在关键瓶颈[7]。区域淋巴结并非单纯“转移靶器官”，而是肿瘤特异性T细胞启动、扩增和谱系维持的重要免疫枢纽；一旦该环节受损，即便肿瘤局部存在抗原释放，也难以形成持续而有效的系统性抗肿瘤反应[8,15,17,23]。因此，从肿瘤引流淋巴结（TDLN）切入，寻找决定免疫启动成败的关键闸门分子，是解释HNSCC ICB耐受并提出新干预策略的核心科学问题。

2.2 肿瘤神经-免疫互作研究正在重塑癌症免疫学版图

过去对癌症神经生物学的关注更多集中于周围神经侵犯、癌痛和局部神经再生；而近年一系列高水平研究显示，神经系统已经从“伴随改变”上升为主动塑造肿瘤免疫生态位的关键调控者。Nature研究证实，伤害感受神经元可直接影响肿瘤免疫监视[4]；Cell与Nature连续报道进一步表明，肿瘤细胞可通过跨器官神经免疫回路逃逸免疫监视，或通过神经损伤程序诱导抗PD-1耐药[18,21,29]。同时，神经向肿瘤细胞转运线粒体、通过CGRP-RAMP1轴促进肿瘤进展等工作提示，肿瘤与神经的互作具有高度方向性和功能异质性[19,20]。多篇综述进一步指出，‘神经—免疫—肿瘤’已成为肿瘤研究的前沿交叉领域，其关键价值不在于重复证明“神经参与肿瘤”，而在于识别具体神经亚群、递质信号和免疫靶细胞之间的因果闭环[11,12,26,27]。

2.3 HNSCC中CGRP依赖的感觉神经信号是免疫抑制的重要驱动力

HNSCC/OSCC是目前神经-肿瘤互作证据最为集中的实体瘤之一。Med工作显示，感觉神经释放的CGRP可抑制HNSCC中肿瘤浸润淋巴细胞，促进肿瘤生长[13]。2025年Cell进一步揭示，在免疫压力下，HNSCC细胞通过ATF4-SLIT2程序激活肿瘤相关伤害感受神经，并驱动肿瘤引流淋巴结相关感觉神经释放CGRP，最终造成TDLN免疫抑制、CCL5下降、M2样髓系细胞富集及ICB疗效下降[18]。2026年Cell Reports对OSCC的研究则再次证明，CGRP信号与肿瘤相关疼痛和免疫逃逸密切相关[30]。此外，Sci Signal研究提示，肿瘤浸润伤害感受神经还可通过影响MDSC富集和CD8+T细胞衰竭进一步放大免疫抑制[25]。这些证据说明，CGRP并非单纯疼痛分子，而可能是连接肿瘤相关神经活动与TDLN免疫启动失败的关键桥梁。

2.4 TDLN及DC迁移是HNSCC ICB应答形成的决定性节点

当前对HNSCC免疫治疗的认识正从“肿瘤局部效应细胞数量”转向“肿瘤—TDLN轴上的免疫启动质量”。区域淋巴结中动态CD8+T细胞应答可反映并影响癌症免疫治疗结局，而转移性淋巴结可显著扰乱这一过程[8]。HNSCC中，保留淋巴引流结构并优化放疗/免疫治疗时序，可释放cDC1依赖的抗肿瘤免疫潜力[5]；延迟照射TDLN可显著保留ICB疗效[17]；Cancer Cell评论更明确提出，在免疫肿瘤学时代应重新评估“肿瘤引流淋巴结应尽早清除/照射”的传统策略[15]。2025年Nature Communications进一步证明，经特定序贯免疫放疗调制后的CCR7+DC由肿瘤向哨兵淋巴结迁移，是治疗应答建立的必要环节[23]。与此同时，HNSCC中成熟三级淋巴结构、区域淋巴结干细胞样T细胞以及早期液体活检免疫动力学等研究，也都从不同侧面说明免疫启动位置与质量对最终疗效具有决定性意义[3,22,24]。

2.5 ACKR4-CCL21轴可能是连接神经信号与TDLN免疫启动失败的上游闸门，但在HNSCC中仍属空白

ACKR4是一类非典型趋化因子受体，能够清除可溶性或固定化CCL21，从而精细塑造趋化因子梯度，调控外周DC由组织向淋巴结迁移[1,2]。既往研究已证明，肿瘤细胞ACKR4缺失可削弱DC向肿瘤引流淋巴结的迁移，导致肿瘤特异性T细胞扩增不足并降低ICB敏感性[1]。然而，上述工作主要来自结直肠癌等模型，尚未回答以下关键问题：第一，HNSCC中ACKR4是否存在选择性低表达，并与感觉神经/CGRP活化、TDLN免疫抑制和治疗耐受相关；第二，ACKR4调控的CCL21梯度改变，是否会使CGRP信号更易在TDLN中被放大，从而压低DC迁移和T细胞启动阈值；第三，在神经—淋巴结—免疫启动这一跨器官轴中，ACKR4究竟是被动伴随变化，还是可被靶向恢复的决定性“闸门分子”。目前这些问题均未解决。

2.6 本项目拟解决的关键科学问题与中心假说

基于上述证据链，本项目提出中心假说：在HNSCC中，ACKR4下调导致肿瘤—TDLN轴上的CCL21梯度与DC迁移程序失衡，进而降低抗原递呈和T细胞启动效率；与此同时，肿瘤诱导的感觉神经/CGRP信号在TDLN内被放大，进一步促进免疫抑制性髓系重塑和效应T细胞功能衰竭。二者协同作用，最终形成“ACKR4缺失—DC迁移受阻—CGRP依赖的TDLN免疫抑制—ICB耐受”的机制闭环。围绕这一假说，本项目将以临床样本、公共数据库、多组学空间定位和功能实验相结合，系统阐明ACKR4是否为HNSCC免疫启动失败的上游控制节点，并验证‘恢复ACKR4/纠正CGRP-RAMP1信号’作为提高PD-1治疗敏感性的可行策略。

2.7 项目总体设计概览

研究模块	拟回答的核心问题	关键技术与模型	主要评价终点
模块一	ACKR4低表达是否与CGRP神经信号增强、TDLN免疫抑制及不良预后相关？	TCGA-HNSC、公开单细胞/空间转录组、院内配对原发灶-淋巴结样本、多重IF	ACKR4/CALCA-RAMP1/CCR7-DC/T细胞谱系关联图谱
模块二	ACKR4是否通过重塑CCL21梯度影响DC向TDLN迁移，并与CGRP共同决定免疫启动阈值？	ACKR4敲低/回补、体外迁移实验、原位HNSCC模型、流式/空间组学、淋巴结追踪	DC迁移效率、交叉递呈能力、TDLN活化程度
模块三	恢复ACKR4或阻断CGRP-RAMP1能否改善PD-1治疗反应？	PD-1联合ACKR4回补或CGRP/RAMP1干预、序贯治疗设计、肿瘤生长与生存评估	ICB敏感性提升、免疫抑制逆转、联合治疗获益

三、研究目标

1. 明确ACKR4在HNSCC原发灶、肿瘤邻近神经和肿瘤引流淋巴结轴上的表达格局及其与CGRP信号、DC迁移、T细胞启动和临床结局的关联。

2. 阐明ACKR4通过塑造CCL21梯度影响DC向TDLN迁移，并与CGRP/RAMP1信号协同驱动TDLN免疫启动失败和ICB耐受的分子与细胞机制。

3. 验证恢复ACKR4表达或联合阻断CGRP-RAMP1通路能否重塑TDLN免疫生态，提高PD-1治疗敏感性，提出可转化的联合干预思路。

四、拟解决的关键科学问题

1. ACKR4在HNSCC中是否构成连接肿瘤局部神经应激与TDLN免疫启动失败的上游分子闸门？

2. ACKR4介导的CCL21梯度改变与CGRP/RAMP1神经递质信号，如何在TDLN层面共同塑造DC迁移障碍、髓系免疫抑制和T细胞启动受损？

3. 以ACKR4恢复和CGRP/RAMP1阻断为核心的联合策略，能否实现对HNSCC ICB耐受的可逆转干预？

五、研究内容与研究方案

5.1 研究内容一：描绘ACKR4-CGRP-TDLN轴在HNSCC中的临床关联与空间分布图谱

拟基于TCGA-HNSC、公开单细胞/空间转录组数据和院内原发灶—肿瘤引流淋巴结配对样本，系统分析ACKR4表达与感觉神经标志（CALCA/CALCB、TRPV1、RAMP1）、DC迁移/活化标志（CCR7、XCR1、CLEC9A、LAMP3）及T细胞状态标志（TCF7、PDCD1、GZMB、CCL5）之间的相关性。重点回答：①ACKR4低表达是否富集于神经信号活跃、免疫抑制更显著的HNSCC亚群；②ACKR4低表达肿瘤的TDLN是否表现出更差的DC迁移和T细胞启动表型；③ACKR4是否与复发、淋巴结转移、ICB应答不良相关。技术上将采用多重免疫荧光、RNAscope、空间转录组反卷积及配对淋巴结病理评估，形成“肿瘤局部—神经—TDLN”三位一体的相关图谱。

5.2 研究内容二：解析ACKR4通过CCL21梯度与DC迁移程序调控TDLN免疫启动的机制

在细胞和动物模型中构建ACKR4敲低、回补及对照HNSCC体系，检测ACKR4改变后CCL21空间分布、DC趋化方向性和向TDLN迁移效率的变化。通过体外趋化迁移实验、原位口腔HNSCC模型中的示踪DC转移实验、流式细胞术和单细胞转录组学，重点解析：①ACKR4降低是否导致DC在肿瘤局部滞留、CCR7依赖迁移下降及交叉递呈能力减弱；②TDLN内cDC1/cDC2、活化CCR7+DC、初始T细胞与干样CD8+T细胞之间的相互作用如何变化；③该过程是否伴随CCL5下降、M2样髓系细胞增加和效应T细胞衰竭程序增强。

5.3 研究内容三：阐明CGRP/RAMP1信号与ACKR4缺失协同放大TDLN免疫抑制的因果机制

基于既往研究提示的HNSCC伤害感受神经—CGRP—TDLN免疫抑制链条，进一步验证其与ACKR4缺失之间的协同关系。拟检测ACKR4改变后肿瘤及TDLN内CGRP/RAMP1通路活性、神经标记和免疫抑制细胞亚群变化；并通过外源CGRP刺激、RAMP1阻断、神经相关干预等方式，比较ACKR4高/低表达背景下TDLN免疫抑制强度。重点回答：①ACKR4缺失是否为CGRP在TDLN内放大免疫抑制效应提供前提；②CGRP主要作用于哪类DC/巨噬细胞/髓系亚群，从而影响T细胞启动；③ACKR4-CCL21与CGRP-RAMP1轴的交汇节点是趋化迁移、抗原递呈，还是髓系极化。

5.4 研究内容四：验证靶向ACKR4与CGRP-RAMP1联合干预逆转HNSCC ICB耐受的可行性

在原位HNSCC模型和必要的PD-1治疗场景中，比较PD-1单药、ACKR4回补、CGRP/RAMP1抑制、以及联合方案的疗效差异。重点评估：肿瘤生长曲线、生存获益、淋巴结免疫启动质量、TIL组成、髓系抑制状态及治疗后空间重塑特征。若ACKR4回补本身难以实现，则采用上游转录调控或功能替代策略纠正CCL21梯度异常；若CGRP阻断收益有限，则进一步验证RAMP1受体侧或TDLN序贯干预的优先级，建立更具临床转化潜力的组合模式。

5.5 主要技术路线与关键方法

内容单元	样本/模型	关键技术	核心读出
临床关联分析	原发灶与TDLN配对样本；公开转录组/单细胞/空间队列	IHC/mIF、RNAscope、空间转录组、数字病理	ACKR4与神经、DC、T细胞状态关联
机制验证	ACKR4敲低/回补HNSCC细胞；原位或同系小鼠模型	趋化迁移、示踪DC迁移、流式、scRNA-seq	CCL21梯度、DC迁移、交叉递呈
神经信号干预	外源CGRP、RAMP1阻断、神经相关调控	ELISA、受体阻断、细胞互作实验	TDLN髓系极化、T细胞启动与衰竭
治疗验证	PD-1单药与联合治疗模型	肿瘤负荷、生存分析、空间免疫图谱	ICB增敏效果与机制终点

六、本项目的特色与创新之处

• 新靶标维度：将ACKR4从既往“DC迁移调节分子”前移定义为HNSCC中控制TDLN免疫启动成败的上游闸门分子，拓展其在头颈鳞癌免疫治疗耐受中的功能边界。

• 新机制维度：首次尝试构建“ACKR4-CCL21/DC迁移轴”与“CGRP-RAMP1神经免疫抑制轴”的机制闭环，解释神经信号如何通过TDLN而非仅肿瘤局部推动ICB耐受。

• 新视角维度：突破单纯观察肿瘤局部TIL的传统范式，将研究焦点前移至‘肿瘤—TDLN—神经’一体化免疫启动轴，更符合当前肿瘤免疫治疗从效应端向启动端前移的发展趋势。

• 新策略维度：提出基于ACKR4恢复和CGRP/RAMP1阻断的联合干预思路，有望为HNSCC免疫治疗分层与联合用药提供新依据。

七、可行性分析、风险点与备选方案

潜在风险点	可能原因	备选方案
ACKR4表达差异不显著	不同亚型HNSCC异质性较大，单一队列效应被稀释	按HPV状态、原发部位、淋巴结转移状态分层；引入空间表达与蛋白层验证，提高信噪比
DC迁移读出不稳定	原位模型淋巴引流个体差异大	采用多模型并行验证；增加体外趋化和外源示踪实验作为互证
CGRP阻断效果有限	可能存在受体侧补偿或非CGRP神经递质参与	转向RAMP1受体侧阻断，并纳入SLIT2等上游神经激活节点进行替代验证
PD-1联合疗效幅度不够	模型本身免疫原性有限或治疗时序不佳	优化原位模型与用药时序，参考保留TDLN功能的序贯方案；增加免疫动力学监测作为机制终点

八、年度研究计划

年度	主要任务	阶段性产出
第1年	完成文献整合、公开数据库筛选、院内样本收集与配对队列建立；初步明确ACKR4与CGRP/TDLN免疫特征关联。	形成表达图谱与初步关联分析；建立关键实验体系。
第2年	完成ACKR4敲低/回补模型构建；开展DC迁移、CCL21梯度与TDLN免疫启动功能实验。	获得ACKR4影响DC迁移和免疫启动的核心证据。
第3年	系统开展CGRP/RAMP1与ACKR4协同机制研究，明确主要作用细胞群和分子节点。	形成机制闭环；完成主要图版。
第4年	实施PD-1联合ACKR4恢复或CGRP/RAMP1阻断的治疗验证；整合空间和单细胞数据。	明确联合干预有效性与适用场景。
第5年	完成多维数据整合、论文撰写和专利/转化储备；提炼可用于临床分层的指标组合。	发表高水平论文，形成后续转化和进一步基金申请基础。

九、预期结果与学术意义

预期本项目将获得以下结果：第一，明确ACKR4在HNSCC神经活跃亚群和TDLN免疫抑制亚群中的表达特征，建立其与CGRP信号、DC迁移不足和ICB疗效不佳之间的关联图谱；第二，从机制上证明ACKR4-CCL21/DC迁移轴与CGRP-RAMP1神经信号协同导致TDLN免疫启动失败；第三，提出并验证以ACKR4恢复联合CGRP/RAMP1阻断提升PD-1疗效的可行模式。本研究有望把HNSCC免疫治疗耐受的解释框架由“肿瘤局部免疫冷”推进到“TDLN免疫启动闸门失灵”，为头颈鳞癌免疫分层、联合治疗设计和围手术期治疗时序优化提供新的理论依据。

十、参考文献（2021年以后，高水平文献30篇）

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