深度解析｜MAPK 信号通路：细胞信号的 “总开关”，从基础机制到疾病靶向- 大数跨境

AmBeed 信号通路干货分享

2026-04-20

导语：

MAPK 信号通路是真核生物中高度保守、核心的三级激酶级联信号系统，由 MAPKKK、MAPKK、MAPK 依次磷酸化激活，主要分为 ERK1/2、p38、JNK、ERK5 四大分支，分别介导生长增殖、应激炎症、凋亡损伤、发育血管生成等关键信号；它感知外界生长因子、应激、炎症与环境刺激，调控细胞增殖、分化、迁移、凋亡、代谢及免疫应答，其异常激活与癌症、炎症、自身免疫病、发育缺陷等多种疾病密切相关，是当前基础研究与临床靶向药物研发的核心靶点^[1]。

MAPK信号通路

Section.01

MAPK 到底是什么？

MAPK（Mitogen-Activated Protein Kinase，丝裂原活化蛋白激酶）是一类高度保守的丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，通过三级激酶级联反应（MAPKKK→MAPKK→MAPK）传递信号，是细胞感知胞外刺激、调控生命活动的核心枢纽。研究揭示，MAPK 级联反应常在膜分子凝聚物中完成信号传递，上游慢、下游快的催化速率分布与 B-Raf 反向二聚化共同决定 ERK 激活效率，让信号传递更精准有序^[2]。

表一：MAPK 三级激酶级联

Section.02

四大经典MAPK通路

1.ERK1/2通路(经典ERK通路):增殖与生长的核心驱动轴

经典级联:Ras→Raf(ARAF/BRAF/CRAF)→MEK1/2→ERK1/2

激活信号: 生长因子（EGF、FGF、PDGF、VEGF）、细胞因子、细胞黏附、有丝分裂原。

分子特征:

ERK1/2 被 MEK1/2 在Thr202/Tyr204双位点磷酸化激活
激活后快速入核，磷酸化 ELK1、c-Fos、c-Myc、CREB 等转录因子
存在强负反馈：ERK 磷酸化 SOS、Raf、MEK 实现自我限速

核心生理功能:

驱动 G1/S 周期推进，调控 cyclin D1 表达
调控细胞分化、迁移、侵袭、上皮–间质转化（EMT）
维持细胞存活、促进血管生成、调控代谢重编程（Warburg 效应）
近年研究发现，MAPK 信号强度存在 “黄金分割” 效应，适度激活驱动细胞转分化，过强则诱导衰老，为靶向治疗的精准剂量控制提供重要依据^[3]。

2.p38 通路：应激与炎症的核心调控轴

经典级联:ASK1/MLK3/TAK1/MEKK1→MKK3/MKK6→p38α/β/γ/δ

激活信号: 炎症因子（TNF-α、IL-1β、IFN-γ）、氧化应激、UV、渗透压休克、缺氧、病原体感染

分子特征:

p38 主要由MKK3/MKK6在Thr180/Tyr182双位点磷酸化激活底物谱广泛：转录因子（ATF2、MEF2、NF-κB 调控蛋白）、MK2/MK3、MNK1/2
激活后快速入核，磷酸化 ELK1、c-Fos、c-Myc、CREB 等转录因子
高度参与先天性免疫与炎症因子转录（IL-6、IL-8、TNF-α）

核心生理功能:

调控炎症反应、免疫细胞活化、巨噬细胞极化
介导应激状态下的细胞周期阻滞、凋亡或适应性存活
参与细胞骨架重排、mRNA 稳定性调控、翻译调控
维持组织稳态、损伤修复、抗感染防御
在呼吸道病毒感染中，p38/ERK 过度激活会诱发细胞因子风暴，MEK 抑制剂（如 ATR-002）可降低炎症因子并保留宿主抗病毒免疫，为感染相关炎症治疗提供新思路^[4]

3.JNK通路：应激与凋亡的关键执行轴

经典级联:ASK1/MLK3/MEKK1→MKK4/MKK7→JNK1/2/3

激活信号: DNA 损伤、氧化应激、热休克、ER 应激、细胞因子、生长因子撤除、环境毒素。

分子特征:

JNK 由 MKK4（磷酸化 Tyr）+ MKK7（磷酸化 Thr） 协同激活
双位点：Thr183/Tyr185
经典底物：c-Jun、JunB、ATF2、p53、Bcl-2 家族蛋白
可长期激活，倾向于促凋亡、促炎症

核心生理功能:

调控应激性凋亡、程序性细胞死亡
参与免疫应答、T 细胞活化、炎症放大
调控胚胎发育、神经管闭合、组织重塑
调节细胞迁移、侵袭、代谢与线粒体功能

4.ERK5 通路：细胞存活与发育的保守维持轴

经典级联:MEKK2/MEKK3→MEK5→ERK5

激活信号: 生长因子（EGF、NGF、FGF）、流体剪切力、氧化应激、细胞因子

分子特征:

结构独特：ERK5 含长C 端转录激活结构域，可直接入核调控转录
仅由 MEK5 特异性激活，双位点 Thr219/Tyr221
底物：MEF2、SAP1a、c-Myc、RSK 等
与 ERK1/2 无交叉激活，通路高度特异

核心生理功能:

维持细胞存活、抗凋亡
调控血管生成、内皮细胞功能、心脏发育
神经发育、突触可塑性、神经元保护
细胞周期推进、代谢调控
最新研究证实，MEK5/ERK5 通路是 NRAS 突变黑色素瘤耐药的关键介导者，联合抑制 ERK5 可阻断细胞 G1/S 期进程，恢复肿瘤对靶向治疗的敏感性 ^[3]。

Section.03

MAPK与疾病：从通路异常到临床靶点

MAPK 是 “双面派”：正常调控维持健康，异常激活 / 抑制就会诱发疾病，是药物研发的黄金靶点。

1. 癌症

经典致病机制与临床现状

核心机制：Ras/Raf 突变 → ERK1/2 持续激活 → 细胞无限增殖、侵袭、转移
高频突变：BRAF V600E（黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌）、KRAS 突变（肺癌、胰腺癌）
临床应用：已上市BRAF 抑制剂（Dabrafenib）、MEK 抑制剂（Cobimetinib），用于晚期黑色素瘤、肺癌治疗

前沿进展：从单靶点抑制到联合靶向的精准策略

黑色素瘤：针对NRAS突变患者ERK5代偿激活导致的耐药，联合MEK5/ERK5抑制（如XMD8-92）可诱导持续性G1期阻滞，恢复肿瘤细胞对靶向治疗的敏感性^[5]
胰腺癌：针对KRAS突变肿瘤中PLK1上调介导的JNK通路抑制，MEK抑制剂（曲美替尼）联合PLK1抑制剂（BI-2536）可解除凋亡阻断，实现双靶点协同抗肿瘤效应^[6]
儿童胶质瘤：MAPK抑制诱导BCL-XL依赖的衰老程序，联合BCL-XL抑制剂可显著增强治疗响应^[7]
结直肠癌：
PI3K/mTOR与MAPK/ERK双通路协同塑造肿瘤微环境，联合抑制可提升治疗响应率^[8]

2.神经退行性疾病

1.阿尔茨海默病（AD）：p38 MAPK-MK2 轴成为全新治疗靶点^[9]

基于人类样本与 3D 细胞模型的整合通路研究证实：p38 MAPK-MK2轴是AD患者脑内连接Aβ沉积、tau病理与神经炎症的核心节点：Aβ42积累激活该轴后驱动tau过度磷酸化及神经纤维缠结，而选择性抑制剂可显著减少tau病理和神经元丢失，在3D人源模型中展现神经保护效应，为AD疾病修饰治疗提供新靶点。

2.帕金森综合征(PD):JNK/p38双通路驱动多巴胺能神经元死亡^[10]

研究表明，JNK/p38 MAPK双通路驱动PD多巴胺能神经元死亡：JNK通路经MKK4/7激活介导线粒体凋亡，p38通路经MKK3/6激活触发小胶质细胞炎症反应。JNK抑制剂SR-3306与p38α抑制剂SKF-86002已在动物模型中显示神经保护效应，p38α选择性抑制剂（如MW150）因避免广泛免疫抑制，正成为PD靶向治疗的重点方向

3.炎症与自身免疫病

类风湿关节炎、强直性脊柱炎：p38/JNK 驱动炎症因子释放，破坏关节
炎症性肠病: p38 异常活化，加剧肠道炎症与损伤
病毒感染炎症风暴：p38/ERK 过度激活，诱发细胞因子风暴，加重肺损伤^[11]

4.心血管疾病

基于心力衰竭、动脉粥样硬化及心肌缺血模型研究证实，ERK1/2、p38、JNK、MAPK6、MAPK14等亚型协同激活，共同驱动心肌肥大、纤维化、炎症、凋亡与血管重构：ERK1/2 过度激活引发心肌肥厚并走向失代偿，p38 介导心肌凋亡、纤维化与舒张功能下降，JNK 则促进心肌凋亡与动脉粥样硬化斑块进展^[12]。

Section.04

结语

从细胞稳态到疾病发生，MAPK 通路贯穿生命调控的始终。它以精密的三级级联传递信号，用四条经典通路各司其职，既是维持健康的核心枢纽，也是诱发疾病的关键靶点。随着对信号凝聚、细胞命运编程、肿瘤微环境、耐药机制与跨疾病调控的不断深入，MAPK 靶向治疗正从基础研究快速走向临床应用，为癌症、炎症、神经退行性疾病等带来新的治愈可能。深入解码 MAPK，便是解锁疾病治疗的未来。

📚 参考文献

[1] Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):455.
[2] Chem Sci. 2025;16(35):15815–15835.
[3] Cell Rep. 2025;18(12):116226.
[4] Cell Rep. 2026;36(3):100255.
[5] Cell Death & Disease. 2025;16:689.
[6] Cell Reports. 2025;44(4):115541.
[7] Cancer Res. 2026;86(7):1098–1114.
[8] Acta Neuropathol Commun. 2025;13(1):128.
[9] Neuron. 2024;113(2):205-224.e8.
[10]Pharmacol Rev. 2026 Feb 26;78(3):100128.
[11] Front Microbiol. 2026;17:1389456.
[12] Int J Mol Sci_. 2025;26(6):2667.

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SCH772984 是一种高度选择性和 ATP 竞争性的 ERK 抑制剂, 对 ERK1 和 ERK2 的 IC50 值分别为 4 nM 和 1 nM. 它在含有 BRAF 或 RAS 突变的 MAPK 抑制剂和 MAPK 抑制剂耐药细胞中具有抗肿瘤活性.

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Ravoxertinib

Ravoxertinib(GDC-0994)是一种口服活性的ERK激酶抑制剂, 对ERK1的IC50值为6.1 nM, 对ERK2的IC50值为3.1 nM

A170354

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TBHQ(叔丁基对苯二酚)是一种广泛使用的Nrf2激活剂, 通过激活Nrf2保护心脏免受阿霉素(DOX)诱导的心脏毒性. 此外, TBHQ还是一种ERK激活剂, 可以对抗脱氢紫堇碱(DHC)诱导的黑色素瘤细胞增殖抑制.

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SB 203580是一种选择性的 p38 MAPK 抑制剂, 对 SAPK2a/p38 和 SAPK2b/p38β2 的 IC50 分别为 50 nM 和 500 nM, 不抑制 JNK 活性, 可激活自噬和线粒体自噬. SB203580增强来自人体胚胎干细胞的心肌细胞分化, 通过抑制早期中胚层, 抑制小鼠胚胎干细胞的心肌细胞分化.

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SB 202190

SB 202190是一种高度选择性、强效且能够透过细胞膜的 p38 MAP 激酶抑制剂, IC50 值分别为 50 nM 和 100 nM, 针对 p38α 和 p38β; 此外, 它对 BRD4 也有略微的抑制作用(Kd = 3.4 μM).

A277214

p38 MAPK

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Doramapimod是一种高度选择性的 p38α MAPK 抑制剂, Kd 为 0.1 nM, 相较于 JNK2 的选择性高 330 倍, 对 c-RAF、Fyn 和 Lck 的抑制较弱, 对 ERK-1、SYK、IKK2、ZAP-70、EGFR、HER2、PKA、PKC 和 PKCα/β/γ 的抑制不显著.

A103377

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SP600125 是一种选择性的 JNK 抑制剂, 对 JNK1、JNK2 和 JNK3 具有高亲和力, IC50 值分别为 40 nM、50 nM 和 90 nM. SP600125 具有抗炎和抗肿瘤作用, 可用于 JNK 信号通路相关疾病的研究.

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JNK-IN-8是一种高效的JNK抑制剂, 对JNK1、JNK2和JNK3的IC50值分别为4.7 nM、18.7 nM和1 nM.

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Tanzisertib是一种选择性的ATP竞争性JNK抑制剂, 对JNK1、JNK2和JNK3的IC50分别为61 nM、5 nM和5 nM.