从药师的角度谈一谈氯喹治疗新冠肺炎的治疗剂量问题，过量该如何解救？

从药师的角度谈一谈氯喹治疗新冠肺炎的治疗剂量问题，

过量该如何解救？

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抗疫前线，同济药师说：新冠肺炎药物治疗探索系列（2）

        2月18日国家卫健委发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》，首次将经典抗疟老药磷酸氯喹纳入抗新型冠状病毒感染（COVID-19）的试用药物目录，迅速成为这场战“疫”中新的期待药物之一。但是指南中给出的参考剂量较高，而且疗程也较长，很多学者质疑其临床安全性，纷纷建议调整给药方案。那么最新指南中给药方案是不是合理的呢？与氯喹结构类似且更加安全的羟氯喹能否替代其在临床使用呢？若发生磷酸氯喹过量中毒，临床该如何解救？接下来，让我们就近期关于这方面的研究和报道，一起来梳理和总结一下。

        氯喹具有广泛抗病毒效应。非典期间有体外研究证实磷酸氯喹对普通冠状病毒具有较好抑制作用，因此COVID-19爆发之际，国家科技攻关组经过多轮体外酶活性测试筛选，发现磷酸氯喹对新冠病毒亦良好的抑制作用。中科院武汉病毒所研究结果显示氯喹半抑制率很低，证实这一效应。因为该药是一个老药，安全性相对有保障，北京，广东数十多家医院共计纳入100例的临床研究以及湖南省启动的磷酸氯喹多中心临床试验，初步结果均显示磷酸氯喹对新冠肺炎有一定诊疗效果。正是基于这些开展的体外研究和临床实验结果，科技部才官方宣布磷酸氯喹治疗新冠肺炎具有明确疗效，考虑到治疗的迫切需要，卫健委将磷酸氯喹纳入到第六版诊疗指南。

一、当前指南上氯喹的使用剂量是否安全？    

        磷酸氯喹说明书说明书上对致死量有如下说明：急性氯喹中毒常是致死性的，其致死量可低至 50 mg（基质）/kg，迅速出现恶心、呕吐、困倦，继之言语不清、激动、视力障碍，由于肺水肿而呼吸困难，甚至停止，心律不齐、抽搐及昏迷。

         不良反应一栏：由于氯喹能在组织内蓄积，长期大剂量服用后容易出现不可逆的不良反应。

        武汉病毒研究所文献报道磷酸氯喹抑制新冠病毒半抑制率低至1μM，而服用1g氯喹即可实现5uM/L的人体血药浓度 。氯喹可在肺泡内溶酶体和嗜锇性板层小体大量蓄积，通过中和溶酶体pH起到抗新冠病毒感染的作用。动物实验中，氯喹在肺部富集可达到血液浓度的200-700倍以上。口服1g氯喹即可在肺部达到2500uM/L的治疗浓度，实际上已远远超过了治疗病毒所需的理想药物浓度。文献报道磷酸氯喹成人的致死剂量估计为 30～50 mg/kg，总量在 2.25g以上就可致命，在1988年出版的新英格兰医学杂志报道的回顾性研究中，患者连续服用3-5g氯喹即可致死，若不积极抢救，服用剂量超过5g且血药浓度过高的患者几乎必死无疑。临床药代动力学结果揭示，口服磷酸氯喹半衰期长达5-60天，半衰期中位数在21-30天， 因此在负荷剂量治疗后，仅需较少药物即可维持有效血药浓度。如果按照现行第六版指南给予1g氯喹/天x10天疗程的治疗，氯喹势必在体内大量蓄积，从而在患者中导致大面积氯喹药害毒副作用和患者死亡的可能性不可忽视。基于这些考量，很多临床和药学专家共同呼吁关注磷酸氯喹安全性问题，并建议使用替代药物羟氯喹。湖北省卫健委也及时下文要求记录观察不良反应。

        面对学者质疑和湖北省卫健委红头文件，钟南山院士两次公开讲话分享了磷酸氯喹临床实验结果：磷酸氯喹在中山二院、中山五院的108个病人的临床试验结果显示平均转阴时间为4.2天，高于阿比多尔、克力芝的6-7天。并表示这一剂量跟致死量2-4g仍有较大差距，至于这一药物在血液内的积累，因为磷酸氯喹的半衰期比较长，所以积累的时间会长一些，但目前的剂量相对安全。但目前临床上没有开展严格的对照实验，因此不能说它对新冠肺炎绝对有效。

        鉴于前期学者就磷酸氯喹安全性的关切及其临床试验数据的陆续披露，2月27日，国家卫健委和中医药管理局联合发布红头文件，要求调整磷酸氯喹的用药剂量和疗程，体重50Kg以上者按照每次500mg、每日2次，疗程7天；而体重较小者（50kg及以下者）第1、2天每次500mg、每日2次，第3-7天单次给药剂量不变，但降低给药频次，即每日1次，疗程不变。一方面疗程从10天缩短为7天，另外对于体重较轻者，给予半剂量的维持剂量，既能获取同等效果，也可规避长时间使用带来严重不良反应风险。

        关于磷酸氯喹治疗COVID-19感染临床试验均在有序开展中，下图为当前注册临床试验目录，需要更多证据的综合指导临床治疗方案的改进。

二、羟氯喹是否可以替代氯喹用于新冠病毒感染？

        羟氯喹的核心化学结构，作用和机制几乎与氯喹一样，。羟氯喹的消除半衰期也较长，但是体内分布容积较氯喹低，长期不良反应发生率仅为后者的一半，致命毒性反应（如心律不齐，低血压和昏迷）剂量约为8-22g，远远高于氯喹。因此临床几乎把羟氯喹当做氯喹的“升级版”，取代了后者在临床上的使用。羟氯喹已经成为风湿免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮的基础用药，还有改善代谢、降低糖尿病风险、抗血栓以及潜在抗肿瘤多诸多好处。正是凭借其确切的疗效和良好的安全性，羟氯喹俨然成为最受风湿科医生请来的慢作用改善风湿病情药物（DMARDs）之一。

        氯喹具有明确的抗病毒作用，其抗病毒机制为依靠酸碱反应中和溶酶体酸性，抑制病毒脱壳，还可抑制病毒基因表达和自噬反应，影响病毒感染和复制。有报道称羟氯喹对寨卡病毒、HIV有抑制作用，但基本上都是体外研究，尚未见针对冠状病毒的体外试验、动物实验和临床研究，有综述说可能有效，也是基于氯喹的研究成果推断而出。羟氯喹还具有一定的免疫调节功能，能有效下调多种炎症因子的表达（如Il-1、IL-6、TNF-α等），减轻炎症反应，对于急性炎症因子风暴情况下，羟氯喹可能协同提高体内的抗病毒效果，阻止重症患者向危重症进展。

        近期多家医疗机构正在做羟氯喹治疗新冠肺炎的临床研究，武汉大学人民医院一项临床试验结果证明，20例新冠肺炎患者在使用羟氯喹后，临床症状均明显好转且为发生病情进展（新京报公众号2月18日），但具体是否有效，还需等临床研究结果的最后公布。当前大多临床试验羟氯喹采取两个剂量组（低剂量组0.1g，一天2次，高剂量组为0.2g，一天2次），最佳剂量不明确，疗程也长短不一。但无论如何羟氯喹剂量远小于氯喹，较于氯喹安全性优势不言而喻，相信随着临床试验结果的不断公布以及用药经验的总结，羟氯喹进入诊疗方案指日可待。

三、磷酸氯喹过量，如何解救措施？

1、立即给予肾上腺素维持舒张压，建议从 0.25 μg/kg/min 的剂量开始，以 0.25 μg/kg/min 的增量逐步增加，直到血压上升至正常水平为止；

2、立即静脉插管，30min内静脉泵入2mg/kg地西泮，并禁用神经肌肉阻滞药物；

3、立即机械通气，避免误吸；

4、关注血钾并及时纠正。大规模溶血可能需要输血和支持治疗，并监测防止发生高钾血症和横纹肌溶解；

5、立即鼻胃管吸净胃内溶蚀的药液，药渣。对于已插管并在 1 h 内口服大量氯喹（≥ 2.25 g）的患者，可以考虑洗胃；如果患者在口服过量后不久出现并且尚未表现出中毒症状，则考虑使用活性炭吸附治疗；对于有毒性迹象的患者，通常不建议使用活性炭，因为活性炭可能会导致患者出现突然昏迷；

6、积极碱化血液，改善心脏传导障碍。合理的起始剂量为1至2 mEq/kg，按需重复，终点包括心律不齐的消退，QRS 波变窄以及血液 pH在7.45至7.55之间。

药师建议

1、严格参考最新版COVID-19诊治指南（第六版）、磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的专家共识（2020年）、药品说明书、国家卫健委等相关循证证据及管理文件，科学合理使用磷酸氯喹制剂。

2、严防患者用该药自杀，日剂量严禁超过3-5g（也有报道剂量2 .25~ 3g可能致命）。鼓励有条件的医疗机构进行TDM，血药浓度不宜超过25 μmol/L（暂定参考）；

3、一旦过量服用，立即启动解救措施

4、根据肌酐清楚调整给药剂量。GFR<10ml/min时剂量减半；间歇性血液透析剂量减半；CRRT时剂量不变。

参考文献

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[13]. 磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的专家共识（2020年）

[14]. 氯喹说明书

[15]. 羟氯喹说明书

作者单位：

华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部

文章作者：李喜平 主管药师

通信作者：刘东    主任药师

内容编辑：刘璇    主管药师

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