Cell Metabolism：脂质在癌症进展和转移中的作用

2022年10月，巴塞罗那科学技术学院、巴塞罗那大学、加泰罗尼亚科研与高级研究所的相关研究人员在《Cell Metabolism》（IF: 31.4）上发表了题为“The role of lipids in cancer progression and metastasis”的综述文章，回顾了目前已知的脂质影响肿瘤转移过程的机制。

肥胖和过量食用富含脂肪的食物（HFD）与某些类型的癌症及其侵袭性有关。肥胖也是某些类型癌症发生远处转移、治疗抵抗和死亡的独立风险因素。总的来说，HFD可以通过增加脂质的可用性和改变降低免疫监测的全身和肿瘤内脂质稳态来提高癌细胞的转移能力。过量脂肪摄入可早期激活无癌组织中的脂质代谢，有利于肿瘤的发生，转移的次级部位也可能发生类似的情况。食用富含脂肪的食物后，体内循环脂肪的数量急剧增加，这会抑制免疫监测，并有利于肿瘤进展。HFD还通过抑制自噬来抑制CD4+T辅助细胞的激活。HFD似乎通过增加循环脂肪的数量和肿瘤细胞使用它们的可用性来促进癌症的进展和转移负担，这与肿瘤细胞的脂质组成、肿瘤血管化和炎症信号的改变直接相关。

然而，饮食中高脂肪的存在本身并不是诱发转移的唯一相关因素，相反，应该考虑许多因素，包括体重、脂肪沉积的变化、脂肪的类型、其他膳食成分的比例、食物摄入量和进食的时间框架。需要根据特定癌症类型和阶段调整饮食干预。

胆固醇是动物体内最重要的固醇形式，除了作为细胞膜的一部分，它还作为一种全身信号分子和激素和维生素的前体。脂肪酸（FAs）和胆固醇循环水平的增加是肥胖的标志，两者都与癌症患者的预后较差有关。FA和胆固醇可能介导肥胖和HFD引起的一些促转移作用。

临床和实验研究表明，胆固醇通过激活致癌途径，如Hedgehog和mTORC1信号传导，以及通过促进上皮-间充质转化（EMT）和侵袭，在癌症发展中发挥重要作用。胆固醇还可能通过抑制免疫细胞的作用或通过增强转移细胞对铁死亡的抵抗力来促进转移。

FAs生物合成中涉及的FA合成酶（FASN）、FA去饱和酶（FADS）和硬脂酰辅酶A去饱和酶家族（SCD）与癌症进展有关。不饱和程度赋予FAs显著不同的生物学特性。例如，棕榈酸增加细胞内二酰甘油和神经酰胺的水平，已知其具有促炎症和脂毒性，可产生胰岛素抵抗和内质网应激，并刺激线粒体氧化呼吸，诱导更多活性氧。相反，油酸主要以TAG的形式储存在脂滴中，通常毒性较小，具有抗炎特性。这些差异影响不同FA对癌细胞的作用。

诱导FA摄取似乎是癌细胞用来促进其传播和抵抗治疗的一般机制，CD36是涉及的主要受体之一。患者样本中CD36的表达通常与预后不良和转移进展相关。在转移起始细胞的背景下，CD36的主要功能包括内化长链FAs，提高细胞的转移能力。肿瘤细胞还可以增强其表面的其他脂质转运蛋白，如FA转运蛋白（FATP）1或FATP2，以增加细胞内脂质的利用率，支持癌症进展和治疗抵抗。同样，肿瘤细胞可过度表达参与细胞内和细胞外脂质转运的FA结合蛋白，如FABP4，以促进生长、促进转移以及化疗抵抗。

上调脂质摄取的细胞通常呈现增强的脂肪酸氧化（FAO）。这主要发生在线粒体中，FA通过β-氧化途径分解代谢，不仅为癌细胞提供燃料，还产生抗击癌症传播过程中氧化应激所需的还原力。脂质摄取和分解代谢基因主要受PPAR家族转录因子的调节，其过表达是一种负预后因子，并具有促转移性。

在侵袭性癌症中，FA 合成的加剧已被广泛描述为产生细胞增殖膜以及调节膜组成和产生脂肪储存的机制。例如，通过FASN在宫颈癌细胞中诱导新生脂肪生成与淋巴结转移相关，并可在体外诱导迁移和侵袭。癌细胞还促进将新合成的脂质储存到脂滴中，作为能量库，促进癌细胞扩散。SREBP1是脂肪生成的主要转录调控因子，在许多癌症类型中过度表达，其激活增加了主要脂肪生成基因（如FASN、ACLY、ACC和SCD1）的表达，并促进细胞增殖、迁移、侵袭和转移，以及化疗抵抗。因此，除了用作预后标记物外，它还可能成为将癌症作为代谢疾病治疗的潜在治疗靶点。

脂质代谢还可通过调节膜通透性和激活不同的酶，包括半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，促进凋亡细胞死亡，但它与其他程序性细胞死亡机制尤其相关，如铁死亡。铁死亡有望成为一个新的治疗靶点。

转移相关的主要脂质代谢途径综述

除了代谢和结构功能外，脂质还充当细胞内和细胞间的信号分子。例如，通过磷脂酶的作用，膜磷脂被分解为脂质介质（例如，二酰甘油、磷脂酸、溶血磷脂酸和花生四烯酸），其中一些（例如，花生四烯醇酸）随后分别通过环氧合酶途径和脂氧合酶途径进一步转化为前列腺素和白三烯。这些生物活性脂质可以从癌细胞分泌，并作为自分泌或旁分泌介质调节多种细胞过程，这些细胞过程有利于肿瘤的发生和转移，包括增殖、迁移、侵袭和血管生成。例如，溶血磷脂酸和前列腺素可增强血管生成细胞因子和血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，从而促进血管生成。另一方面，膜鞘脂还可以作为生物活性化合物发挥作用，在癌症调节中具有重要意义，例如神经酰胺和鞘氨醇-1-磷酸，分别具有主要的抗增殖和促生存信号作用。

脂质还可以作为细胞内信号的调节剂，通过翻译后与蛋白质结合并改变其功能。蛋白质通常通过棕榈酰化被脂类修饰，这是一种与棕榈酸部分共价修饰，但也可以被其他长链SFA、较短或不饱和FA和戊酰基修饰。蛋白质棕榈酰化主要以半胱氨酸残基上的S-棕榈酰化的形式发生，通过DHHC酰基转移酶家族催化的硫酯键进行反应。棕榈酰化在众所周知的致癌信号通路中发挥相关作用，如Ras、表皮生长因子（EGF）、Wnt和Hippo信号通路。另一方面，S-棕榈酰化也可以调节肿瘤抑制因子的活性，包括SCRIB和p53。

因此，蛋白质脂质氧化是细胞信号和癌症进展的重要翻译后修饰，它可以将细胞代谢的输出与蛋白质功能的调节联系起来。通过阻断棕榈酸酯合成或将部分转移到蛋白质来抑制S-棕榈酰化，可以与当前治疗癌症的疗法协同作用。然而，还需要进一步研究来阐明蛋白质S-棕榈酰化在癌症中的作用程度，以及它是否可以进行治疗性调节。

脂质信号在肿瘤进展中的作用

HFD可增加全身和肿瘤内的脂质水平，从而影响基质细胞的功能。然而，癌细胞本身也可以改变肿瘤微环境的代谢组成，劫持基质细胞的功能。除了肿瘤细胞可以分泌的信号分子外，癌细胞的代谢可能会在肿瘤微环境内产生特定条件（例如酸中毒、缺氧和血脂异常），从而将基质细胞的生理活性转换为促肿瘤表型。

脂质介导的肿瘤微环境中的细胞相互作用可能为癌细胞提供生存优势并有利于转移。脂肪细胞的激活可能通过肿瘤细胞或基质细胞分泌的促炎细胞因子，诱导储存的甘油三酯的脂解和癌细胞可以吸收、使用或储存的脂肪酸的分泌。脂肪细胞和其他肿瘤相关基质细胞（如癌相关成纤维细胞（CAFs））分泌的FA可通过直接促进肿瘤细胞的生长和侵袭/迁移过程，以及通过损害或增强被招募到TME的免疫细胞的功能，产生促癌作用。例如，肿瘤微环境中的脂质损害NK和T细胞的功能，减少凋亡诱导酶和细胞因子的分泌。肿瘤微环境中的脂质也会降低树突状细胞（DC）的活性，并促进肿瘤微环境中髓样衍生抑制细胞（MDSC）的浸润和Treg活性，从而损害细胞毒性T细胞功能。脂质还可以通过促肿瘤活性诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）功能。最后，脂质还可以促进与神经系统细胞（如雪旺细胞）的串扰，促进有利于转移的特殊细胞外基质（ECM）的分泌。

脂质对肿瘤微环境的影响

癌细胞利用脂质代谢来克服转移级联过程中面临的不同挑战。脂质的吸收和储存提供了能量，以支持二次生长过程中的细胞膜生物合成。通过调节其脂质代谢，转移细胞还调整其脂质膜组成，并产生代谢中间体，以更好地耐受从肿瘤基质分离和扩散过程中的氧化环境。重要的是，原发性肿瘤和转移前生态位中的脂质改变有利于癌细胞的逃逸和增殖，以及它们从免疫监控中逃脱。考虑到不同代谢途径之间的相互联系，可能需要使用特定饮食配方的实验策略，结合代谢示踪剂，以及使用动物模型或调节代谢途径的化合物，以确定转移过程的代谢复杂性。旨在降低癌细胞脂质可用性或加剧其代谢脆弱性的代谢干预为预防癌症进展和治疗转移提供了良好的治疗机会。

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