Cell：婴儿期肠道菌群和代谢物与儿童神经发育障碍相关联- 大数跨境

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Cell：婴儿期肠道菌群和代谢物与儿童神经发育障碍相关联

中科脂典

2024-04-11

导读：揭示了婴儿期肠道菌群和代谢物的变化与神经发育障碍（ND）相关，为ND的研究和早期干预措施奠定了基础。

婴儿期肠道菌群和代谢物与儿童神经发育障碍相关联

2024年4月佛罗里达大学、厄勒布鲁大学、林雪平大学等单位相关研究人员在《Cell》（IF：64.5）发表了题为“Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders”的研究论文，揭示了婴儿期肠道菌群和代谢物的变化与神经发育障碍（ND）相关，为ND的研究和早期干预措施奠定了基础。

亮点概述：

婴儿期肠道菌群和代谢物可区分对照和未来的神经发育障碍（ND）患儿。
早期中耳炎会降低粪球菌属Coprococcus，并增加未来ND患儿中的柠檬酸杆菌属Citrobacter。
早产、感染、压力、父母吸烟和人类白细胞抗原（HLA）DR4-DQ8增加ND风险。
未来自闭症谱系障碍（ASD）患儿脐带血清中的亚麻酸（LA）较低，全氟癸酸（PFDA）毒素较高。

研究背景

神经发育障碍（NDs）对中枢神经系统的成熟产生深远而持久的影响，常发生在儿童期。ND包括自闭症谱系障碍（ASD）、注意缺陷与多动障碍（ADHD）、智力障碍和沟通障碍等疾病。各种产前和早期生活因素可能与ND病因有关，但特异性生物标志物的缺乏，使得其早期诊断具有挑战性。

肠道菌群在新陈代谢、胃肠健康、神经系统健康和免疫功能方面发挥着重要作用，已有研究表明肠道菌群可能参与ND。但肠道菌群的破坏对ND病因学和病理生理学的确切贡献仍不清楚。

研究人员对出生队列进行了20多年的跟踪，以寻找与ND诊断相关的因素。首先分析了瑞典东南部所有婴儿（ABIS）队列父母从怀孕开始并持续整个儿童时期的早期纵向问卷，以确定与未来ND患儿诊断相关的因素。问卷调查结果表明生命早期存在与ND相关风险因素，包括感染和抗生素事件、化学品暴露、家族疾病史、其他医疗问题和严重的生活事件等。

与NDs相关的早期生活环境和医疗风险因素

之后研究人员分析了脐带血清样本代谢组脂质组、人类白细胞抗原（HLA）基因型、婴儿肠道菌群及粪便样本代谢组脂质组以发掘潜在ND生物标志物。对照组（n = 27）和未来ASD患儿（n = 27）脐带血清代谢组及脂质组结果表明亚麻酸（LA）与未来ASD患儿呈显著负相关，全氟癸酸（PFDA）与未来ASD患儿呈最显著的正相关。HLA-II类单倍型分析（n=3809）结果表明DR4-DQ8纯合度在未来NDs患儿更为显著，尤其是未来ASD患儿中。DR4-DQ8等位基因通常与自身免疫性疾病的发病率和严重程度相关，特别是1型糖尿病（T1D）和乳糜泻（CD）。1,748名11.9±2.9个月的婴儿粪便样本肠道菌群分析结果表明未来ND患儿可以通过单个菌群和相同核心菌群进行区分，并且核心菌群在ND不同亚型上即ASD、ADHD、沟通障碍和多重NDs之间存在显著差异。未来 ASD患儿（n = 23）与对照组（n = 23）婴儿粪便代谢组结果表明未来ASD患儿显示出更高水平的3-异丙基苹果酸和奎尼酸，而对照组显示出更高水平的邻羟基苯乙酸、L-赖氨酸和戊二酸。

未来ASD患儿脐带血清代谢组学和粪便脂肪酸的差异

接下来，研究人员探讨了婴儿期出现的胃肠问题和情绪问题、环境因素和 HLA基因型与肠道菌群的联系。在2.5岁有胃肠问题的儿童中，Proteobacteriashul数量是正常儿童的2.0-2.2倍。Coprococcus和Slackia isoflavoiconvertens与胃肠问题和情绪不安呈负相关趋势。与2.5岁时的关系类似，5岁时无情绪或胃肠道症状的儿童中Akkermansia、Adlercreutzia、Coprococcus和Roseburia更为丰富。保护性早期生命因素与对照组中较高的肠道菌群相关，而ABIS中发展为ND患者中较高的肠道菌群与剖腹产、抗生素使用、感染和婴儿饮食相关。DR3-DQ2/DR4-DQ8杂合子表现出较高的Acidaminococaccaeae和 Christensenellaceae。研究人员进一步将肠道菌群的显著差异与抗生素使用和化学品暴露联系起来。

未来ND患儿和HLA单倍型基因之间的肠道菌群差异

最后，研究人员将代谢组学数据与肠道菌群数据整合分析。首先建立了肠道菌群与脐带血清代谢组之间的联系，未来ASD患儿脐带血清PFDA和玉米赤霉烯酮（Zearalenone）含量较高，分别与Citrobacter 和ASV-86 Enterobacter属呈正相关。在15种浓度较高的TGs中，Lacticaseibacillus与11种TGs相关，ASV-81 Bifidobacterium breve与4种TGs相关。TG(46:2)/(16:1/14:0/16:1)与ASV-31 Bifidobacterium breve呈正相关，与ASV120和ASV-318 Enterobacter属也呈正相关，这两种细菌在未来的ASD患儿中更高。其次研究人员将粪便代谢组与肠道菌群差异联系起来，结果表明婴儿粪便中的维生素和神经递质前体的与肠道菌群存在显著关联。