Science Translational Medicine：ABCG1转运蛋白对肥胖相关胰岛素抵抗的调控作用及相关机制- 大数跨境

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Science Translational Medicine：ABCG1转运蛋白对肥胖相关胰岛素抵抗的调控作用及相关机制

中科脂典

2024-12-13

导读：揭示了ATP结合盒G1（ABCG1）膜转运蛋白在肥胖状态下调控脂肪组织巨噬细胞（ATMs）功能和胰岛素抵抗中的关键作用。

ABCG1 通过重塑饱和脂肪酸存储调控肥胖中脂肪组织巨噬细胞可塑性与胰岛素抵抗

2024年12月，法国索邦大学等单位的相关研究人员在《Science Translational Medicine》（IF: 15.8）上发表了题为“ABCG1 orchestrates adipose tissue macrophage plasticity and insulin resistance in obesity by rewiring saturated fatty acid pools”的研究论文，揭示了ATP结合盒G1（ABCG1）膜转运蛋白在肥胖状态下调控脂肪组织巨噬细胞（ATMs）功能和胰岛素抵抗中的关键作用。

亮点概述：

ABCG1缺失改善肥胖小鼠的炎症状态和胰岛素敏感性。
ABCG1缺失的ATMs表现出较低的生物能量学特征和改变的脂肪酸代谢。
人类肥胖个体ATMs中ABCG1的表达与炎症和代谢状态之间存在相同的相互关系。
Abcg1 通过脂肪酸存储分布调控膜脂质重塑与炎症。

研究背景

在脂肪组织（AT）中，过量的膳食营养素会引发低度慢性炎症，进而导致脂肪组织巨噬细胞（ATM）的积聚和胰岛素抵抗的形成。因此，靶向巨噬细胞中的炎症途径已被证明可以改善肥胖诱导的代谢紊乱，包括胰岛素抵抗。

细胞能量代谢是ATM适应脂质环境关键决定因素。在肥胖的背景下，脂质相关巨噬细胞（LAMs）的特征是由糖酵解和氧化磷酸化（OXPHO）共同控制的特定代谢活性表型。任何此类程序的失调都已被证明不仅会改变ATM的炎症特征，还会改变它们通过脂肪酸氧化（FAO）将脂质作为能量形式的能力。ATM炎症反应的另一个主要决定因素是脂质的性质和分布（饱和/不饱和、游离/膜脂/脂滴）。在肥胖中，促炎脂质（如饱和脂肪酸）的主要来源是富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs），例如极低密度脂蛋白（VLDLs），以及主要通过脂肪分解的脂肪细胞。然而，饮食诱导肥胖（DIO）后控制促炎性饱和脂肪酸（SFAs）向ATMs分配的精确机制，以及其对AT炎症和胰岛素抵抗的影响，尚未得到充分描述。

此前的研究证明，膜转运蛋白ABCG1通过将脂蛋白脂肪酶（LPL）捕获在细胞表面来控制巨噬细胞中的LPL活性。LPL是从VLDL水解和释放SFAs的主要脂肪酶之一，从而允许它们通过VLDLR摄取。Abcg1在DIO中的这种作用，即TRLs的血液浓度升高，可能会影响SFAs在ATMs中的分布，并参与与肥胖相关的代谢紊乱的发展。

研究人员首先评估了DIO期间巨噬细胞中Abcg1的表达，发现高脂饮食（HFD）使小鼠 ATM 中 Abcg1 mRNA 表达显著升高。为了研究ATM Abcg1在DIO中的作用，研究人员构建了Abcg1髓系缺失小鼠（Abcg1 ^MACKO）模型，HFD 喂养8-25周后，Abcg1 ^MACKO 小鼠体重、身体成分及部分血浆脂联素水平与野生型（WT）对照组相近，但空腹胰岛素水平与胰岛素敏感性改善，胰岛素抵抗指数（HOMA - IR）降低。其脂肪组织胰岛素刺激的 Akt 磷酸化增强、葡萄糖摄取增加，肝组织炎症未变但脂肪变性减轻，提示髓系Abcg1缺失时胰岛素抵抗的降低可能是由ATM依赖性炎症的变化驱动的。

ATMs中Abcg1缺失可缓解AT炎症和胰岛素抵抗

接着，研究人员表征了ATM数量和分布，HFD（8周和25周）下，Abcg1 缺失致 ATM 数量及 Ly6C/G⁺ 细胞量减少，CD206表达上调，提示抗炎表型增强。单细胞RNA测序显示，Abcg1主要在肥胖相关LAM表达，其缺失使ATM炎症与氧化磷酸化及脂肪酸代谢通路下调、LAM 特征基因减少，表现出受损的炎症和代谢表型。此外，在人类肥胖个体ATM群体中，发现炎症反应途径上调，LAM中OXPHO和脂肪酸代谢降低。ABCG1低表达ATMs表现出ABCG1缺失小鼠相似的转录特征，印证了在小鼠中发现并凸显 ABCG1 在人肥胖代谢紊乱中的潜在意义。

Abcg1缺失可降低ATM的炎症状态和代谢激活

随后，研究人员探究了Abcg1缺失对ATM生物能量学和功能反应的影响，骨髓来源巨噬细胞（BMDM）实验中，观察到Abcg1缺失导致呼吸与糖酵解能力及ATP生成减少、FAO降低，相关基因表达下调，表明Abcg1缺失巨噬细胞的抗炎表型与它们的低生物能量代谢和分解脂肪酸的能力降低密切相关。

脂质组学分析显示，Abcg1缺失BMDM中磷脂酰乙醇胺（PE）代谢受损，磷脂酰胆碱（PC）丰度降低，甘油三酯（TGs）某些物种丰度改变，其富含促炎SFAs（C16:0和C18:0），而这些SFAs在膜磷脂中减少，导致SFAs总量不变但比例发生变化。代谢流示踪实验表明，Abcg1缺失导致SFAs从膜重新分布到脂滴，这可以部分解释Abcg1缺失后的低炎症特征。此外，Abcg1缺失导致膜刚性降低，同时LPL活性下降、相关膜糖蛋白改变，外源性LPL可逆转Abcg1缺失的抗炎效应，证实Abcg1/Lpl 轴调控 ATM 炎症极化及脂肪酸存储分配对炎症和膜特性的关键作用。