Nature Metabolism：细胞应激、脂质代谢与菌群链式反应：ATF6如何驱动结直肠癌发生？

ATF6激活改变结肠脂质代谢，导致肿瘤相关微生物适应

2025年9月，德国慕尼黑工业大学等单位的相关研究人员在《Nature Metabolism》（IF：20.8）上发表了题为“ATF6 activation alters colonic lipid metabolism causing tumour-associated microbial adaptation”的研究论文，揭示了ATF6介导的肠道上皮细胞脂质代谢变化的机制，从而促进了疾病早期阶段促肿瘤微生物群的变化。

研究人员先前的研究发现，ATF6蛋白表达量升高与CRC患者的无病生存期缩短相关。为验证这一结论，研究人员对三个德国CRC患者队列的ATF6表达进行分析，结果表明高ATF6表达可界定CRC患者亚群（晚期发病结直肠癌（LOCRC）占19%-38%；早期发病结直肠癌（EOCRC）占11%）。

高ATF6表达可界定CRC患者亚群

为了表征慢性ATF6活性诱导的转录反应并进一步了解细菌的作用，研究人员构建了ATF6转基因小鼠模型（nATF6^IEC），并在无特定病原体（SPF）和无菌（GF）条件下对5周龄（肿瘤前时间点）对照组（fl/fl）和双等位基因nATF6^IEC小鼠（tg/tg）的结肠上皮细胞进行了mRNA测序。结果显示FA代谢是SPF tg/tg小鼠中上调排名最高的KEGG通路。为了表征ATF6相关激活在所有UPR分支中的特异性，研究人员特别关注了不同动物模型中的UPR相关基因，结果表明靶基因的表达水平会因ATF6激活的持续时间和细菌存在而被放大。

为了解析SPF和GF条件下慢性tg/tg信号传导之间的转录调控机制，并区分肿瘤发展与非肿瘤发展表型，研究人员采用了特征调控聚类（SiRCle）。与小鼠模型及ATF6信号通路在tg/tg小鼠结肠腺瘤发展中的作用最相关的是SPF UP基因簇。与之前的发现一致，SPF UP簇包含23个差异表达的FA代谢相关基因。通过大规模mRNA测序，研究人员发现编码从头脂质生物合成关键多酶复合体的脂肪酸合酶（Fasn），在nATF6的慢性和急性激活下均发生上调。随后研究人员在CRC人类组织中揭示ATF6和FASN表达呈正相关。

在细菌存在的情况下，ATF6改变结肠FA代谢

ATF6信号通路显著调控上皮细胞代谢。为了探究其对代谢组的影响，研究人员首先对nATF6^IEC小鼠在肿瘤前、肿瘤期和晚期肿瘤时间点的盲肠内容物进行了非靶代谢组学分析。同时，在一个包含259名EOCRC和LOCRC患者的队列对人类的CRC肿瘤组织（T）及其配对的癌旁组织（T adjacent）也进行了非靶代谢组学分析。在nATF6^IEC小鼠模型中，与非荷瘤（NT）小鼠相比，荷瘤小鼠（T）肿瘤期肽类代谢物和鞘脂显著减少，而LCFAs及其他复杂脂质类物质则增加。在所有基因型和时间点间显著调控的代谢物中，tg/tg相关代谢物主要由溶血磷脂和LCFAs构成。在CRC人类队列研究中，发现与邻近组织相比，CRC组织中有56种FAs存在显著调控差异。随后研究人员对比分析了CRC人类结肠T组织与T小鼠中显著调控的LCFAs（≥C20）的重叠情况，包括二十二碳四烯酸（FA 22:4）、二十二碳五烯酸（FA 22:5）、二十二碳六烯酸（FA 22:6）等多种FA在两者中均存在显著调控。为深入解析tg/tg小鼠体内脂质环境的改变，研究人员采用气相色谱-质谱联用技术（GC-MS）对结肠组织中的FA进行定量分析。结果显示，与NT小鼠相比，T小鼠的饱和脂肪酸（SAFAs）含量显著升高，且与肿瘤数量呈正相关。此外，T组小鼠的20:0和22:0等FA链长度明显长于NT组。随后在体外评估了这种FA链延长是否直接由ATF6信号通路介导。结果表明，在缺乏微生物和免疫信号的情况下，ATF6的激活是FA延长的驱动因素。

ATF6驱动FA延长，并导致LCFA在小鼠和CRC患者体内积累

研究人员通过肿瘤发生前微生物群组成的改变探究了ATF6的长期激活是否会影响管腔和黏膜相关微生物群。结果显示无论是管腔还是黏膜数据集，在所有时间点和基因型间都观察到整体微生物群的变化。管腔非靶向代谢组学谱和管腔及粘膜16S数据多组学数据整合分析表明，肿瘤发生前微生物通过适应ATF6调控的富含FA的肠道环境，从而形成肿瘤相关的细菌脂质反应特征。研究人员使用FASN抑制剂C75来探究FASN在nATF6^IEC小鼠模型结肠肿瘤发生中的因果作用，结果发现抑制FASN显著降低了肿瘤前时间点tg/tg小鼠的肿瘤发生率及肿瘤时间点tg/tg小鼠结肠中的肿瘤数量和体积。微生物群转移实验进一步验证了FA合成与微生物依赖性肿瘤发生之间的关联。这些结果表明，与ATF6诱导的脂质改变相关的微生物群变化在诱导nATF6^IEC小鼠更具侵袭性的致瘤表型中起因果作用。

ATF6 诱导的脂质改变与肿瘤相关微生物群存在因果关系

为了评估LCFAs是否直接影响细菌，研究人员使用5周龄fl/fl小鼠的复杂微生物群暴露已鉴定的ATF6相关LCFAs（24:1、22:0、20:0、22:6、22:5、20:3和22:4），并筛选出对LCFA暴露具有翻译活性的细菌。结果显示LCFAs选择性激活了包括脱硫弧菌科在内的肿瘤相关细菌，而不同LCFA对整体微生物群的响应特征相似。作为硫酸盐还原菌，脱硫弧菌能够产生硫化氢（H₂S）。虽然H₂S在健康结肠上皮中作为能源，但在高浓度下会通过抑制线粒体细胞色素c氧化酶对哺乳动物细胞产生毒性。研究人员测量了24h暴露于LCFAs对费氏脱硫弧菌（D.fairfieldensis）相关H₂S产生的直接影响。几乎所有测试的FA都会促使D.fairfieldensis的H₂S产量增加，其中LCFA 22:0的增幅具有统计学意义。研究人员进一步分析了公开的TCGA数据集中的微生物特征方面的进展，CRC富集菌群与ATF6活性存在强相关性。特别值得关注的是，小鼠和人类微生物群中特定肿瘤相关菌群与ATF6相关菌群存在重叠现象，包括D. fairfieldensis、振荡杆菌属（Oscillibacter spp.）、脱硫弧菌科（Desulfovibrionaceae spp.）及嗜胆菌属（Bilophila spp.）等，这为ATF6介导的LCFA合成与肿瘤相关微生物群变化之间的因果关系提供了有力证据。

综上所述，该研究揭示了CRC发生启动过程中一个清晰的机制：ATF6信号通过改变脂质代谢诱导微生物适应性，进而引发具有临床意义的病理反应，最终导致与肿瘤相关的菌群失调。该研究将细胞应激反应、脂质代谢与肠道菌群联系起来。这种明显的三角作用关系为CRC提供了潜在的可靶向治疗靶点，值得未来深入探索，以期开发出有效的预防和治疗策略。