Nature Microbiology：多组学洞察胆汁代谢全景，解密肝脏和肠道之间的传递信号- 大数跨境

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Nature Microbiology：多组学洞察胆汁代谢全景，解密肝脏和肠道之间的传递信号

中科脂典

2024-12-06

导读：揭示了胆汁成分复杂且动态的特性，并拓展了对肝脏和胆汁稳态功能的认识。

肠道细菌感染刺激胆汁代谢物的重塑以促进肠道内稳态

2024年11月，哈佛医学院、霍华德·休斯医学研究所和布莱根妇女医院等单位的研究人员在《Nature Microbiology》（IF: 20.5）上发表了题为“Enteric bacterial infection stimulates remodelling of bile metabolites to promote intestinal homeostasis”的研究论文，揭示了胆汁成分复杂且动态的特性，并拓展了对肝脏和胆汁稳态功能的认识。

亮点概述：

确定了一个由812种代谢物组成的胆汁代谢组，这些代谢物会因微生物群和肠道感染这两方面因素而发生改变。
肠道感染使胆汁中包括衣康酸在内的四种二羧酸的水平升高了。
肝脏转录组揭示了可能构成胆汁重塑基础的肠道感染触发途径。

研究背景

微生物群和哺乳动物宿主之间的跨界相互作用产生了各种各样的化合物，其中许多化合物进入循环系统并影响宿主器官的功能。肝脏接收来自门静脉和体循环的血液，使其在整合饮食、肠道微生物群和全身血液中的化学信号方面发挥关键作用。肝脏对这些刺激的反应是合成大量被分泌到体循环中并调节宿主生理的化合物。除了合成血液中的许多非细胞成分外，肝脏还在胆汁的形成中发挥核心作用。胆汁是一种水溶剂，可储存在胆囊中，然后通过胆总管输送到十二指肠。胆汁由脂质、蛋白质、代谢物和胆汁酸组成。尽管胆汁酸的功能受到了相当多的关注，但其他胆汁成分的化学成分、功能和调控尚未成为大量实验研究的对象。与血清代谢组相比，因微生物群或肠道感染而发生的胆汁成分变化在很大程度上尚不为人知。

研究人员使用代谢组学分析从无特定病原体（SPF）小鼠、无菌（GF）小鼠、柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium, Cr）感染小鼠或单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes，Lm）感染小鼠的胆汁中总共鉴定出812种代谢物，分为9个功能类别。脂类是胆汁成分的主要类别，包括不同的分子亚群。胆汁代谢物并非仅来自宿主。SPF小鼠胆汁中含有许多由肠道微生物群产生或加工、并且已在宿主门静脉和体循环中被识别出来的化合物（如硫酸雌马酚和硫酸吲哚酚）。此外，一些胆汁成分（如羟基肉桂酸和金雀异黄素），来源于饮食。

为了研究微生物群和肠道感染如何影响胆汁成分，研究人员将SPF小鼠、GF小鼠以及经口感染Lm或Cr的小鼠的胆汁代谢物进行比较，结果显示这四种情况下的胆汁代谢物各不相同。SPF鼠和GF鼠之间近60%代谢物的相对丰度不同（P<0.05）。许多由肠道微生物群产生或加工的化合物（如吲哚丙酰甘氨酸）存在于SPF小鼠的胆汁中，而在GF小鼠的胆汁中不存在。被归类为外源性物质、氨基酸和脂质的化合物受微生物群缺失的影响最为显著。相比于Cr感染（362种），Lm感染导致改变的代谢物数量较多（457种）。与SPF组相比，Lm和Cr使133种胆汁代谢物的含量显著升高，其中4种二羧酸（2-甲基琥珀酸、戊二酸、α-酮己二酸和衣康酸）的含量增加都特别显著。

微生物群和肠道感染改变胆汁代谢组

与SPF小鼠相比，已知由微生物衍生的脂质，如次级胆汁酸和短链脂肪酸，在GF小鼠体内的丰度有所降低。微生物群的缺失还影响了胆汁中几种单甘酯（MAG，如单油酸甘油酯（18:1））和己糖神经酰胺（HCER）丰度的降低。与GF小鼠、SPF小鼠和Cr感染小鼠相比，Lm感染小鼠的胆汁中脂肪酸、酰基肉碱、内源性大麻素和鞘磷脂的丰度升高。相比之下，Cr感染小鼠与GF小鼠一样，HCERs和MAG的丰度降低。上述数据揭示，胆汁代谢组显著地受到微生物群的影响，并以相同或各自的方式受到肠道感染的影响。

胆汁脂质组受微生物群、肠道感染影响

鉴于肝脏在胆汁形成过程中起着核心作用，研究者在检测胆汁代谢物的相同时间节点对肝脏转录组进行了分析，以探究在Lm和Cr感染期间，肝脏基因表达模式的变化是否可能是胆汁代谢组中部分变化的潜在原因。Lm感染导致3093个肝脏转录本的丰度发生改变。Cr感染鼠的肝脏中，差异表达基因的数量更少（Cr阳性组：2617个；Cr阴性组：913个）。在Cr阴性组小鼠中观察到的转录图谱与在SPF小鼠有所不同。这一分析同样揭示了与感染相关的肝脏转录组谱的常见变化。值得注意的是，两种菌感染肠道都刺激了与炎症相关基因在肝脏中的表达。在这两种感染模型中，许多与代谢相关的基因表达显著降低，包括氨基酸代谢。感染使参与氧化磷酸化的肝脏基因表达降低，包括电子传递链中的全部四种酶复合物。编码几种三羧酸循环（TCA）酶的转录本丰度也有所降低，其中包括异柠檬酸脱氢酶1和琥珀酸脱氢酶复合物。而糖酵解途径中几种酶的转录本丰度则有所增加；己糖激酶的蛋白丰度也升高了，这与转录本数据相符。与SPF小鼠相比，Lm和Cr感染则极大地刺激了编码合成衣康酸的酶—乌头酸脱羧酶 1（Acod1）的Acod1基因在肝脏中的表达升高；相应地，在这两种感染情况下，Acod1蛋白的丰度也显著增加。结果显示，在肠道感染期间，肝脏从氧化磷酸化转变为糖酵解来产生能量；肠道感染通过调节肝脏代谢酶的表达来塑造胆汁代谢组，特别是在受感染小鼠的胆汁样本中急剧增加的4种二羧酸。