去铁胺治疗、饮食干预及其联合效应对改善小鼠高胆固醇饮食诱导脂肪肝相关的脂质重塑
2026年3月，中国科学院遗传与发育生物学研究所、中科脂典、北京蛋白质组研究中心、广州实验室、广州医科大学附属肿瘤医院的相关研究人员在《Free Radical Biology and Medicine》（IF: 8.2）上发表了题为“Systemic lipid remodeling associated with deferoxamine treatment, dietary intervention and combinatorial effect in ameliorating high cholesterol dietinduced steatotic liver in mice”的研究论文，首次揭示单唾液酸二己糖神经节苷脂（GM3）是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中脂质代谢紊乱的关键脂质，铁螯合剂去铁胺（DFO）与饮食干预通过协同下调GM3水平、修复脂质与蛋白质稳态，显著改善肝脏脂肪变性和炎症反应，为MASLD的临床治疗提供了全新的联合干预策略和分子靶点。
DFO可降低溶血磷脂酰胆碱（LPC）。
饮食干预可恢复胆固醇 (Cho)、甘油三酯 (TAG) 和甘油二酯 (DAG)。
DFO和饮食干预靶向质膜GM3以恢复脂质代谢和减少脂肪肝。
DFO治疗和饮食干预的组合表现出协同效应，以减轻MASLD。
作为主要的肝脏代谢性疾病，MASLD的全球患病率超三分之一，其会增加患者发生慢性肾病、心血管疾病、癌症和糖尿病等疾病的风险。目前相关临床试验主要聚焦于脂质代谢和炎症驱动的肝纤维化，而保持健康生活方式、控制体重是缓解 MASLD 的重要非药物干预策略。肝脏铁负荷与铁沉积异常是肝病的重要特征，约三分之一的MASLD患者存在轻度肝脏铁沉积。铁可诱导活性氧（ROS）生成。肝脏是维持铁稳态的核心器官，既是铁的储存场所，也是铁调素（铁稳态的主要负调控因子）的主要合成部位。
在肝脂肪变性的啮齿动物模型中，DFO治疗可通过减少铁沉积、减轻肝脏脂肪变性和肝纤维化改善肝功能。DFO已获批作为铁螯合剂药物，同时也是潜在的MASLD相关肝纤维化改善药物。饮食干预是通过控制体重维持健康生活方式的有效手段。有研究表明，地中海饮食可改善MASLD患者的胰岛素抵抗、肝内脂质蓄积、肝脏脂肪变性和炎症反应。然而，目前关于去铁胺和/或饮食干预下 MASLD的脂质变化特征，以及相关发病通路的全面研究仍较为缺乏。
研究人员以C57BL/6N小鼠为模型，通过高胆固醇饮食（HCD）诱导MASLD，随后分为DFO治疗组（36mg/kg或72 mg/kg）、饮食干预组（更换为普通饲料）、联合干预组（DFO +饮食干预），持续干预9周后，结合组织学、脂质组学、蛋白质组学等技术开展系统分析。
H&E染色结果显示，HCD（MASLD）组小鼠肝脏存在严重脂肪变性，而DFO治疗可明显降低脂肪变性程度；同时，HCD组小鼠的肝体比和血浆丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性均为各组最高，且随去铁胺剂量增加呈降低趋势。肝脏重量/体重比升高是脂质蓄积和肝肿大的重要标志，本研究中各组小鼠的体重和摄食量无显著差异，提示DFO治疗可缓解HCD诱导的MASLD。此外，无论饮食类型如何，DFO治疗均可显著降低小鼠肝脏铁含量。HCD组小鼠的炎症标志物（Ccl2、TGFB1、Il1b、Tnfa）mRNA表达水平显著高于正常对照组；而DFO治疗可呈剂量依赖性显著降低其表达水平。这些结果表明，DFO治疗（尤其是D72剂量）可降低小鼠肝脏铁含量，缓解HCD诱导的肝脏炎症。
DFO和/或饮食干预对MASLD脂质积累和肝脂肪变性的影响
为了进一步探究参与MASLD发生的脂质种类，研究人员开展了全面的脂质组学分析。结果显示，与正常对照组相比，HCD组小鼠肝脏中的中性脂质（胆固醇、TAG、DAG、胆固醇酯）、溶血双磷脂酸（LBPA）、溶血磷脂酰乙醇胺（LPE）和鞘脂（神经酰胺、乳糖神经酰胺、鞘氨醇）总含量显著升高。在HCD饮食组中，随DFO剂量增加，小鼠肝脏中的胆固醇、TAG、DAG、胆固醇酯、LBPA、GM3和鞘氨醇水平降低更显著；DFO治疗可使HCD组小鼠肝脏的LPC水平恢复至正常水平，而单纯饮食干预（更换为普通饲料）无法改善MASLD小鼠肝脏LPC水平。此外，DFO治疗联合饮食干预对GM3的降低具有显著协同作用（GM3是HCD诱导MASLD后显著升高的脂质种类），表明二者联合应用在改善MASLD方面具有叠加的协同益处。
进一步的细胞实验证实，GM3是介导脂质代谢紊乱的核心靶点：沉默GM3合成酶（GM3S）后，HepG2细胞的胆固醇和油酸摄取能力显著降低，Filipin染色显示细胞内游离胆固醇积累减少，表明GM3通过调控脂质摄取参与MASLD进展。而联合干预可显著下调MASLD小鼠肝脏中的GM3水平，且效果优于单一干预，证实GM3是联合干预的关键调控分子。
DFO和/或饮食干预对MASLD脂质类别的影响
为了深入阐明改善和缓解MASLD的分子机制，研究人员对小鼠肝脏样品进行了蛋白质组学分析。通路富集分析显示，HCD组小鼠肝脏中SREBF和miR33调控的胆固醇与脂质稳态通路、鞘脂代谢通路、G13信号通路、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路和氧化应激与氧化还原通路显著上调，而胆固醇生物合成通路和细胞质核糖体蛋白通路显著下调，且这些通路相互关联、密切调控。而DFO治疗和饮食干预可显著调控这些蛋白通路，如下调SREBF1、mTOR等脂质合成相关蛋白表达，减少脂质合成；下调G13信号通路相关蛋白（如Rhoa、Rock2），改善细胞信号紊乱；上调细胞质核糖体蛋白（如40S核糖体蛋白）表 达，恢复蛋白质合成功能。此外，联合干预还可恢复铁稳态相关蛋白（Ireb2、Tfr2、Fth1）的表达，进一步减轻铁过载介导的损伤。
因此，DFO治疗联合饮食干预主要靶向细胞膜（尤其是GM3），并可能通过减少ROS，恢复脂质代谢并减轻脂肪肝。表明MASLD诱导异常的蛋白通路和大部分脂质指标，均可通过二者联合干预恢复至正常水平，进而逆转通路紊乱。
饮食和DFO联合治疗对蛋白质组途径的改变
综上所述，该研究证实了饮食干预联合DFO治疗作为MASLD潜在干预策略的应用价值，而该小鼠模型的研究结果仍需在人体研究中进一步验证。
研究结果总结
The Journal of Clinical Investigation：汪慧君/林志淼团队揭示糖脂转运蛋白缺陷在非综合征性表皮分化障碍的致病机制
Journal of Translational Medicine：税光厚/Sin Man Lam揭示超长链鞘脂在髓鞘发育中的关键作用及相关机制
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