Cell Metabolism：IRG1/衣康酸重塑肺癌代谢：靶向G6PD开启抗癌新策略

2026年6月，德国吉森大学的研究人员在《Cell Metabolism》（IF: 30.9）上发表了题为“IRG1/itaconate rewires macrophage and lung tumor metabolism through G6PD inhibition”的研究论文，证实利用 IRG1 / 衣康酸的抑癌特性，或是使用辛基衣康酸进行干预，有望成为肺癌全新的治疗方案。

研究人员首先探究肺癌发生过程中内源性衣康酸的表达特征。空间代谢组学分析显示，相较于癌旁正常组织，肺癌病灶内的内源性衣康酸含量显著降低。单细胞 RNA 测序结果证实，在人和小鼠的肺癌组织中，巨噬细胞是表达 IRG1 的主要细胞。表型分析发现，IRG1 阳性的肿瘤相关巨噬细胞呈现促炎、抑癌的转录特征。骨髓移植实验证实，造血细胞中IRG1 缺失足以加快 LLC1 肺癌的进展。Irg1基因敲除小鼠的骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）中，精氨酸酶 1（Arg1）、炎症区蛋白 1（Fizz1）表达上调，肿瘤坏死因子（Tnf）表达下调；该类巨噬细胞的条件培养液可促进肿瘤细胞增殖、抑制其凋亡。免疫细胞分析结果显示，在各类实验模型中，巨噬细胞是唯一发生持续性表型改变的免疫细胞。Olink 蛋白质组学检测进一步发现，IRG1 缺陷型肿瘤会呈现促癌型可溶性分子表达特征，趋化因子、生长因子等分子显著升高。综合以上实验结果表明，IRG1 与衣康酸可通过调控肺癌肿瘤微环境中巨噬细胞的表型分化，进而抑制肿瘤的生长与转移。

IRG1 调控肺部肿瘤的生长与转移

为明确辛基衣康酸是否通过代谢重编程发挥抑增殖作用，研究人员在 A549 细胞中分析了其对代谢的影响。代谢组检测结果显示，药物处理 6 小时后，细胞内磷酸戊糖途径（PPP）中间产物迅速减少，且该效应在24小时后进一步加剧。核糖-5-磷酸（R5P）与核酮糖- 5- 磷酸（Ru5P）的比值下降，提示氧化型戊糖磷酸途径活性受到抑制。采用[1,2-¹³C₂]-葡萄糖进行代谢流实验，发现氧化型戊糖磷酸途径的通量下降；葡萄糖分流至氧化型戊糖磷酸途径的过程受阻，而非糖酵解过程被增强；氧化支路与非氧化支路的戊糖磷酸途径均被抑制。为明确辛基衣康酸作用的下游分子通路，研究人员对经该药物处理 48 小时的 A549 细胞开展转录组与蛋白质组分析。转录组结果显示，细胞内应激应答通路被激活，同时糖酵解与脂质代谢也发生改变。蛋白质组检测发现，细胞内一系列增殖相关通路被广泛抑制。联合网络分析将差异调控的通路划分为不同功能模块，在显著上调的分子中，血红素氧合酶 1（HMOX1）的 mRNA 与蛋白表达水平均大幅升高，这与PPP途径受抑、谷胱甘肽耗竭所引发的氧化应激现象相一致。结合上述结果表明，辛基衣康酸处理细胞后，首要代谢变化便是抑制PPP途径，造成细胞氧化还原失衡，并协同抑制各类增殖相关信号通路。

辛基衣康酸调控肺癌细胞中的PPP途径及相关信号通路

研究人员通过酶活性分析、分子对接等实验证实，辛基衣康酸主要通过非共价结合抑制葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD），一方面阻碍PPP合成核糖，另一方面激活G6PD- ROS- HMOX1应激应答通路，最终抑制肿瘤细胞增殖。为探究辛基衣康酸是否能够调控肿瘤微环境中巨噬细胞的功能，研究人员对人肺癌组织来源的TAMs进行了分析。多组学联合分析表明，IRG1 / 衣康酸可诱导肿瘤细胞与促癌型巨噬细胞发生代谢重编程：该分子主要通过靶向抑制G6PD的活性，阻断PPP，进而一方面抑制肿瘤细胞增殖，另一方面促使促癌型巨噬细胞转化为抑癌型巨噬细胞。

辛基衣康酸调控PPP途径，并诱导巨噬细胞呈现抗肿瘤表型

综上，本研究围绕衣康酸的生物学功能取得两项全新发现：第一，在肺癌发生过程中，表达 IRG1 / 衣康酸的巨噬细胞可发挥抑癌作用；第二，抑制G6PD活性与PPP代谢，是 IRG1 / 衣康酸及辛基衣康酸发挥抑癌效应的核心机制。IRG1 / 衣康酸与辛基衣康酸对 G6PD 及戊糖磷酸途径的全新抑制作用，既能以细胞自主性方式重编程促癌型巨噬细胞，使其转变为抑癌型巨噬细胞；又能以非细胞自主性方式直接抑制肿瘤细胞增殖。本研究结果表明，辛基衣康酸是一种具备良好活性的抑癌代谢物，有望应用于肺癌治疗。