细胞周期的“一组复合物，两类蛋白，三重检查点，四个阶段”是什么？一文速览

导语：

“一组复合物，两类蛋白，三重检查点，四个阶段”——这短短十八个字，勾勒出细胞分裂的核心逻辑。从G1、S、G2到M期的四段旅程，由CDK(细胞周期依赖性激酶)与Cyclin(细胞周期蛋白)这对核心搭档形成不同的Cyclin-CDK复合物精密驱动，在G1/S、G2/M和SAC三大检查点的层层把关下，生命得以有序延续。然而，这套精密的调控系统一旦失控，癌症便悄然滋生。过去二十年，CDK4/6抑制剂的临床成功开启了靶向细胞周期的抗癌新纪元；而今，PROTAC、分子胶等技术正将这一领域推向新的高度。本文AmBeed将系统梳理细胞周期调控的基础机制、药物研发现状与前沿热点，助您快速掌握核心进展。

Cyclin是一类能够周期性地表达和降解的蛋白质，整个“周期蛋白超家族”则有近 29 个成员。人类“核心”细胞周期蛋白家族主要包括约 10 个成员，如Cyclin A、Cyclin B、Cyclin D和Cyclin E等。每个蛋白质的表达水平在细胞周期的不同阶段发生变化，并与特定的CDK形成复合物，从而调控细胞周期的进程^{[1, 5]}。

表1. Cyclin超家族成员及主要功能

CDK是一类细胞周期依赖性激酶，人类基因组共编码20种CDKs，可分为三个功能亚家族：细胞周期CDK(CDK1、2、4、6)、转录CDK(CDK7、8、9、11、12、13)以及非典型CDK(CDK5、14~20)。细胞周期CDK—核心驱动力，必须与cyclin结合才能激活；转录CDK—调控RNA聚合酶II的活性，控制基因转录全过程；非典型CDK—在神经系统发育、代谢调控中发挥独特功能^[1,2]。

图1. CDK超家族及主要分类

CDK的活性受到四层精密调控：感知外界信号(如生长因子激活RAS-RAF-MEK-ERK通路)^[1]；与Cyclin的结合周期波；CAK复合物(CDK7-Cyclin H-MAT1)的激活磷酸化与WEE1/MYT1的抑制性磷酸化；以及INK4家族和Cip/Kip家族两类CDK抑制剂的负向调控^[1,2]。

细胞周期CDK构成细胞周期的核心引擎，通过与细胞周期蛋白Cyclin配对形成Cyclin-CDK复合物实现精准调控^[1,2]

表2. 细胞周期相关Cyclin-CDK复合物

细胞周期分为四个阶段：G1→S→G2→M，G1期，细胞生长并准备DNA复制；S期，DNA完成复制；G2期，继续生长并检查DNA完整性；M期，细胞进行有丝分裂，染色体分离^[1,2]。

细胞周期中设有三个关键检查点，确保遗传信息准确传递^[1,2]：

• G1/S检查点（限制点）：位于G1晚期，决定是否启动DNA复制。核心调控分子为Rb-E2F通路和p53-p21。这是细胞最重要的决策节点，也是癌细胞最常见的突变靶点（如p53、Rb缺失），导致细胞持续分裂。

• G2/M检查点：位于G2期，检查DNA复制完整性与损伤。依赖CDK1-cyclin B及WEE1/MYT1/CDC25/CHK1等分子。

• 纺锤体检查点（SAC）：位于M期早中期，确保所有染色体正确附着于纺锤体。由MAD2、BUBR1、CDC20和APC/C把关。

CDK4/6抑制剂是目前临床最成功的范例。帕博西尼(Palbociclib)、瑞博西尼(Ribociclib)、阿贝西利(Abemaciclib)等已获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌^[2,4]。关键III期PALOMA-1试验显示，帕博西尼联合来曲唑将中位无进展生存期从10.2个月延长至20.2个月^[2]。然而，约30%的患者在2年内出现耐药，常见机制包括RB1缺失、CCNE1扩增及PI3K/AKT通路激活^[4,6]。

CDK2抑制剂被视为克服CDK4/6耐药的下一个前沿。INX-315是一款高选择性口服CDK2抑制剂，已获得FDA针对CCNE1扩增卵巢癌的快速通道认定，目前正在开展治疗CDK4/6抑制剂耐药ER+/HER2-乳腺癌及CCNE1扩增实体瘤的I/II期临床试验^[6,7]。研究表明，p16^INK4A与Cyclin E1的共表达可预测CDK2抑制剂的敏感性，为临床精准筛选获益人群提供了生物标志物^[7]。

CDK7抑制剂兼具双功能——CDK7不仅是细胞周期CDK的激活者（CAK），也是转录CDK。其抑制剂可同时打击细胞周期驱动和转录成瘾^[4]。Samuraciclib是全球首个口服CDK7抑制剂。2025年底SABCS大会公布了II期SUMIT-BC阳性试验结果^[9]；SY-5609属高选择性非共价口服CDK7抑制剂（KD=0.059 nM），正在TNBC及实体瘤中开展I期试验（NCT04247126）^[10]。

WEE1抑制剂（如Adavosertib）通过“撤除有丝分裂刹车”诱导有丝分裂灾难，已在铂耐药卵巢癌等癌种中显示早期活性，目前处于2/3期临床试验^[11]。

转录CDK（CDK7、8/19、9、12/13）在基因表达调控不同环节发挥作用：

• CDK7：CDK7抑制剂Samuraciclib通过阻断RNA Pol II CTD磷酸化抑制转录起始^[9]；

• CDK9：作为P-TEFb复合物催化亚基，其抑制剂Voruciclib等可有效降低Mcl-1等短寿抗凋亡蛋白水平，在急性髓系白血病等血液肿瘤中显示出早期疗效^[13]；

• CDK12/13：通过维持DNA损伤反应相关长基因的转录延伸调控同源重组（HR）通路。CDK12突变的肿瘤对PARP抑制剂高度敏感，构成合成致死策略^[12,15]。

与单纯抑制激酶活性不同，靶向蛋白降解技术，如PROTAC和分子胶，通过招募E3泛素连接酶，将靶蛋白彻底降解，从而消除了激酶活性和骨架功能。这种方法能更彻底地阻断致癌信号，有望克服传统抑制剂的耐药突变，并能靶向传统药物难以触及的“不可成药”靶点^[3]

• CDK PROTAC：目前正快速发展，例如CDK2 PROTAC NKT3964已在临床前模型中显示出强大的抗增殖活性，其I期临床试验已完成首组患者给药，初步人体数据印证了口服生物利用度和药效学活性 ^[14]。CDK4/6 PROTAC可在低纳摩尔浓度下显著降解CDK4/6蛋白，在HR+乳腺癌模型中显示优于传统CDK4/6i的疗效，为克服功能性RB1缺失或Cyclin D1过表达导致的耐药提供了新策略^[4]。CDK7 PROTAC CXJ2080和CDK9 PROTAC Compound 29在血液肿瘤和TNBC模型中也显示出潜力^[16]

• 分子胶（Molecular Glues）：基于CR8的Cyclin K分子胶可促进CDK12与DDB1的相互作用，选择性降解Cyclin K，间接抑制CDK12/13活性^[3]

最新研究表明，双靶向CDK4/6和CDK7可协同抑制E2F驱动的转录放大效应，显著减少耐药细胞的出现，同时增强肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫应答^[4]

该组合在TNBC和CDK4/6抑制剂耐药的HR+/HER2-模型中均表现出持久抗肿瘤效果且耐受性良好。免疫分析显示，联合治疗能显著增加CD8+ T细胞浸润并逆转T细胞排除表型，提升IFN、TNF等炎症通路表达，促进肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞应答^[4]该策略为乳腺癌，尤其是Rb/E2F通路完整的亚型，开辟了全新的治疗窗口。

• 合成致死：基因组规模CRISPR筛选发现BAP1缺失与CDK4/6抑制剂耐药之间存在合成致死效应。CDK12缺陷的肿瘤对PARP抑制剂高度敏感，构成了新型合成致死联合策略^[12,15]。

• 免疫调节：CDK4/6抑制剂诱导的细胞衰老可产生衰老相关分泌表型（SASP），形成促炎微环境，联合senolytic药物或免疫检查点抑制剂可形成“双重打击”治疗策略。

从细胞周期基础机制的揭示，到CDK抑制剂的临床成功应用，细胞周期调控领域在过去四十年中取得了跨越式进展。2025-2026年期间，我们看到了更多令人振奋的突破：新一代CDK4抑制剂和CDK7抑制剂在特定适应症中获得FDA突破性疗法认定，CDK2降解剂被大型药企成功引进，合成致死策略在多癌种中不断验证。在精准医学的时代背景下，细胞周期靶向治疗正从“一刀切”走向“基于生物标志物的个性化方案”。基础研究与临床转化的深度融合，将为癌症患者带来更多更优的治疗选择。

📚 参考文献