20 世纪中叶，硅作为半导体材料在电子领域的应用引发了信息革命；钛合金的成功研制将飞机最大飞行速度提升至 3 倍音速。材料创新成为现代科技发展的源动力之一。
合成生物学的出现触发了材料创新的新机制。材料合成生物学是由合成生物学与材料科学交叉碰撞产生的新兴领域，2020 年，深圳先进院合成所钟超团队和麻省理工学院的卢冠达团队在 Nature Review Materials 上共同发表论文，首次定义了这一新兴交叉领域的研究范畴：即综合合成生物学和材料科学的工程原理，将生命系统重新设计为具有可编程和新兴功能的动态响应材料。简而言之，就是将生命世界和无生命世界结合在一起制作复合材料，这些材料本身富含活细胞，因而具备自身生产功能分子或材料的能力，具有自再生、自适应和自愈合等生命特征。
近期，钟超团队将活材料应用到了半人工光合作用领域并取得新突破。相关论文以题 “Photocatalyst-mineralized biofilms as livingbio-abiotic interfaces for single enzyme to whole-cell photocatalytic applications” 发表在 Science Advances 上。该研究利用工程改造的大肠杆菌生物被膜原位矿化作用，构建了全新的生物 - 半导体兼容界面，并基于此实现了从单酶到全细胞尺度上可循环光催化反应，为可持续半人工光合体系的构建提供了新思路。中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所、深圳合成生物学创新研究院副研究员王新宇和上海科技大学博士生张继聪为文章共同第一作者，钟超研究员为唯一通讯作者。
（来源：论文）
借此机会，生辉 SynBio 邀请到钟超研究员和王新宇副研究员与我们分享团队最新的研究进展。
▲图丨钟超（左）、王新宇（右）（来源：受访者）
钟超本科就读于天津大学，于 2009 年获得美国康奈尔大学博士学位后，曾先后在美国华盛顿大学（西雅图分校）和麻省理工学院合成生物学中心从事博士后工作。
2014 年，钟超回国后即在上海科技大学任课题组长和研究员，开展活体功能材料相关研究工作。自 2020 年 3 月来到中科院深圳先进院合成生物学研究所任职，并建立了材料合成生物学研究中心。目前，钟超于合成所担任所长助理、材料合成生物学研究中心主任。
王新宇早在攻读博士期间就加入了钟超课题组，去年 7 月，他正式入职深圳先进院，任副研究员，他的研究方向为活材料在能源方面的应用，包括半人工光合光能转化以及活体导电材料的开发。
生物被膜为半人工光合系统提供 “理想界面”
全球能源消耗逐年增加，同时释放大量的二氧化碳，开发可同时固定二氧化碳的可持续能源已成为各国的共识问题。在这方面，大自然中有最好的老师，例如植物和藻类能够利用光合作用固定二氧化碳，同时生成多糖和氧气。不过，自然产物并不以人的意志为转移，往往不能直接为人类所用。
于是科学家效仿光合作用开发出了人工光和系统。中国科学院李灿院士就是该领域领先的研究工作者，其团队基于自然光合作用的原理，采用多媒介调控策略，成功实现由自然光合作用机制启发的高效光电催化全分解水过程。
在传统研究中，科学家利用人工合成的无机材料来打造人工光合作用体系。这种材料具备可调控和光捕获能力强的优势，但是在催化反应的选择性和效率上不如生物体系，例如固定二氧化碳方面，选用无机材料仅能将其还原为简单的产物，同时无法避免地会生成很多副产物。
半人工光合作用体系则能够很好地解决以上问题。半人工光合体系属于人工光合体系更加细分的一个领域，通常由吸光材料和工程细菌两部分构成。具体来说，它是把人工合成的材料与天然生物质的优势结合起来，一方面能够增加吸光，另一方面能选择性地生产目标产物。
据王新宇介绍，“无机材料吸收光能以后将能量通过二者相交的生物 - 半导体界面传递给微生物细胞，后者利用这些能量催化生成燃料分子或各种有用化学品。”
在半人工光合体系中，一个稳定的生物 - 无机兼容界面是实现光能 - 化学能成功转换的关键。
“该领域中界面设计主要有两种方式，一种方式是直接在细胞膜表面负载；另一种方式是依靠细胞内吞进入细胞内部。”
但是，在通过以上两种方式进行界面设计时，无机材料吸收光能之后，除了产生还原力驱动反应，还会产生一种 “氧化空穴”，对微生物细胞造成破坏，甚至导致其破裂。
钟超团队结合前期所做的生物被膜相关研究，开发出了界面设计的新方式。
细菌生物被膜（Bacterial biofilm）是指细菌通过分泌多糖基质、纤维蛋白、脂质蛋白等，将自身包裹其中而形成的大量细菌聚集膜样物。
从物理性质上看，生物被膜可被视为一种嵌入了胶体颗粒的交联高分子凝胶复合体。胞外基质中的多糖与蛋白在缠结、氢键及正负电荷等相互作用下保证了生物被膜具备稳定的结构。
另一方面，作为细菌为适应自然环境所产生的有利于生存的生命现象，生物被膜可出现在包括自然、人工及宿主体内环境的任何生态系统，这就奠定了该类材料广泛应用的基础。
▲图丨探索单酶到全细胞尺度上可循环光催化反应示意图（来源：论文，该图片由陈磊绘制）
“团队设计的解决方案为，通过生物被膜将无机材料与细胞进行物理分隔，从而对细胞起到保护作用，进一步促进整个体系的稳定性。同时，基于生物被膜机理研究较为清晰，易于进行工程改造的特点，选择在表面原位合成半导材料。”
具体操作就是对大肠杆菌生物被膜的主要成分 ——CsgA 蛋白进行了重新设计，通过将其与具有矿化能力的短肽进行基因重组，在生物被膜上面负载了可以矿化半导体的功能蛋白，让生物被膜具备合成半导纳米材料的能力。” 王新宇说道。
“另外，通过文献调研，找到了可以固定二氧化碳的酶 —— 甲酸脱氢酶，并使之在大肠杆菌的胞内进行表达，这样一来，大肠杆菌就具备了固定二氧化碳的能力。”
基于此，该研究成功构建了能实现光催化二氧化碳生成甲酸的半人工光合系统。
根据文章结论，相比在细胞膜表面直接负载，添加生物被膜后的微生物存活的数量更多，证实了最初设想中其对细胞的保护作用，并且即使经过 5 次光催化 NADH（还原形式的 NAD+）再生反应，细胞仍然存活。
“我们利用这一设计的界面，实现了光驱二氧化碳的高效固定，为收获高附加值的能源和化学品提供了重要工具。接下来，将尝试改进生物被膜使其具备导电性质，进一步提高从无机材料到微生物细胞的光能传递效率。团队也将继续挖掘对外界环境更耐受的新底盘菌株，目前正在针对谷氨酸棒状杆菌进行一些有意义的尝试。” 王新宇告诉生辉 SynBio。
钟超透露，基于生物被膜的半人工光合体系已开展进一步的研究，将从三个方向同步推进。其一，在更大范畴内放大生产；其二，由甲酸升级为碳链更长、附加值更高的产物；其三，无机材料将由硫化镉扩展到其他半导体物质。
半人工光合体系的构建，除了解决地球层面的能源危机，还瞄准了在未来外太空探索中，解决火箭重复从地球运输原料的运输成本、距离问题。以美国 NASA 正在推进的未来火星基地为例，其环境特点为太阳光充足，大气成分以二氧化碳为主。运用该技术，仅需携带一点点细菌即活体原料前往基地，即可源源不断地生产高附加值产物，包括药品、食物以及其他物质。
“生物活体材料应用于医药领域前景广阔”
2014 年，来自 MIT 的卢冠达团队发表论文，其利用工程化生物被膜 curli 体系（大肠杆菌淀粉样蛋白纤维）进行活材料的组装，该工作正式拉开了活体材料领域的序幕。
生物活体材料最大的优势在于其生物兼容性，且这种生物活性的产品成分无法通过化学配比获得。目前，美妆产品市场上已经出现了用酵母提取液制作的面膜和牙膏。在健康领域，也有利用工程益生菌在肠道中进行治疗和调控的多个案例。
▲图丨全细胞光催化二氧化碳减排（来源：论文）
“我认为活材料在医药方面的市场前景很大，其需要按照 GMO（Genetically modifiedorganism）的规定进行管控，目前国内市场相较于美国、欧洲把控更为严格，不过未来的发展值得期待。” 钟超说道。
以其团队研发了近十年的粘合胶水为例。除了用作工业胶粘剂以及一般的外科手术中的粘合止血材料外，整合了益生菌的活体胶水还可自动识别或定位到破损的位置实现相应的粘合与修复功能。“活体胶水不仅具有粘合作用，还能够在特定的位置生长并发挥特殊功效，因此具有高分子基或纯蛋白类粘合材料不具备的环境响应和自修复等特异功能。”
目前，团队正在推进新的活体胶水开发工作，设计感知血液的活体胶水合成线路，经过基因改造的细菌能够自发寻找出血位置并且封堵出血伤口，未来或将用于肠道慢性出血症等疾病的治疗。
“虽然目前尚未有团队成功开发出既有粘合止血又具备智能响应作用的活体材料，但毋庸置疑的是，这是未来的发展趋势。” 钟超告诉生辉 SynBio。
除了医药领域，生物活体材料在生物修复和农业方面也有良好的应用场景。例如，团队目前正在与国内一些院校合作相关项目，开发相应菌株，解决有机磷和有机氯等造成的环境污染等问题，该技术可用于土壤改良、垃圾场处理和废水的修复等等。
“不过，这些方面并不是我们擅长的领域，期待与相关领域的业内人士达成合作。” 钟超说道。
未来，生物活体材料领域还有很多的可能性，主要有三方面的因素在推动。其一，在现有模式菌株的开发上存在成千上万种的功能可能性；其二，合成生物技术不断发展的助力作用；其三，目前研究仅限于微生物，未来可扩展至植物细胞和哺乳动物细胞等底盘细胞。
钟超表示，“我们中心是全世界第一个布局材料合成生物学研究方向的中心，作为中心主任，我希望能够带领团队将生物活体材料的影响扩展至更多领域，在先进院合成所平台的有力支持下，发挥 PI 协同作战的团队优势，争取成为国内该领域，甚至是世界范围该领域的引领者。”
此外，钟超还一直在尝试将前沿的研究成果推进到产业应用层面。
2021 年 3 月，钟超和大学同学崔俊锋在深圳合作创立柏垠生物（PAM2L Biotechnologies），据钟超介绍，该公司的首要目标就是利用合成生物学技术开发生物基功能材料并推进至产业化阶段。
近日，柏垠生物刚刚完成了数千万元的天使 + 轮融资，由天图投资领投，基石资本跟投，资金将主要用于研发中心扩容和中试平台建设。
针对公司发展，钟超及合作者进行了短期、中期和长期结合的布局。短期内主要推进对标目前需求的一些蛋白管线产品，主要与组织粘合剂相关；以及先进生物材料的生产。活材料的开发则属于中期和长期的研究工作，因为其涉及市场监管、功能完善、应用场景等问题。
最后，钟超表示，材料合成生物学需要结合各种技术推动其发展，不仅是材料科学和合成生物学，还涉及生物制造、蛋白理性设计和机器学习等。
参考资料：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm7665
