利用AI发现3种Senolytics化合物，James Collins团队新成果登Nature子刊，已落地公司推进抗衰老研究

2015 年，由梅奥诊所 James L Kirkland 博士领导的研究小组在 Aging Cell 上发表了一篇开创性论文，Kirkland 找到了第一种清除衰老细胞的 Senolytics——将用于治疗白血病的化疗药物“达沙替尼”和作为补充剂出售的植物提取物“槲皮素”进行联用。其中，达沙替尼靶向衰老的脂肪细胞祖细胞，而槲皮素靶向衰老的内皮细胞。后续基于该联合用药的多个实验均显示，Senolytics 不仅能够减轻衰老细胞造成的负担，还能够有效预防其导致的身体功能障碍。此后，不断有新的 Senolytics 被发现并进入临床研究。

自从发现第一个 Senolytics 以来，已经发现或创造了数百种其他药物，Senolytics 疗法也成为长寿领域最热门的选题之一，大量临床试验正在进行中，诸多公司也在寻求一系列 Senolytics 疗法与年龄相关的研究。

近日，麻省理工学院教授 James Collins 实验室的博士后 Felix Wong 及团队利用 AI 对超过 800,000 种化合物进行筛选，并筛选到 3 种高度选择性和有效的 senolytics 化合物。相关论文以题为“Discovering small-molecule senolytics with deep neural networks”发表于 Nature Aging 期刊。包括哈佛大学博德研究所、加州大学圣巴巴拉分校在内的研究人员也参与了此次研究。

▲图 | Felix Wong（来源：MIT）

早在 2020 年，James Collins 就领导团队实现了首次完全利用 AI 发现新抗生素，并登上 Cell 封面。在这项研究中，研究人员开发了一种可以预测抗生素分子活性的深度学习方法，从超过 1.07 亿种分子中识别出了强大的新型抗生素分子——halicin。

已确定 3 种候选药物，可降低衰老基因表达

衰老细胞的积累与衰老、炎症和细胞功能障碍有关。Senolytics 药物可以通过选择性地杀死衰老细胞来减轻与年龄相关的并发症。尽管它们具有潜在的前景，但迄今为止发现的大多数 senolytics 化合物都受到生物利用度差和不良副作用的阻碍。

在这项研究中，研究人员首先使用 2352 种具有抗衰老活性的化合物训练了一个模型，并将其用于筛选超过 800,000 个分子的抗衰老活性。

其中，有 3 种候选分子（BRD-K20733377，BRD-K56819078，BRD-K44839765）具有比已知的抗衰老药物 ABT-737 更有利的药物化学特性。这 3 种化合物均通过抑制细胞凋亡调节剂 Bcl-2 发挥作用，且显示出高口服生物利用度的化学性质。

ABT-737 是由魏茨曼科学研究所开发的药物，已被证明能够在实验室和动物实验中增强了衰老细胞的清除。ABT-737 能够抑制性结合 BCL-2、BCL-X 以及 BCL-W，抑制它们的抗凋亡功能，诱导衰老细胞凋亡。用实验药物治疗的动物显示出类似于年轻健康小鼠的身体和行为改善。该药物最初用于癌症治疗，旨在抑制阻断细胞死亡的特定蛋白质。但早期的临床试验表明，它具有严重的副作用，能够产生一种称为血小板减少的病症。

▲图 | Senolytics 是一类新型的化合物，可选择性地杀死衰老细胞（左图，红色染色）而不影响其他细胞（右图）（来源：[2]）

研究人员在 80 周大的小鼠（相当于 60 岁的人类）中测试其中一种化合物 BRD-K56819078，发现它可以清除衰老细胞并减少肾脏中衰老相关基因表达。

James Collins 表示：“这项工作说明了人工智能如何用于使医学更接近解决衰老的疗法，这是生物学中的基本挑战之一。”

已成立公司，暂未确定适应症

2022 年 9 月， Felix Wong 和 Max Wilson 共同创立了 Integrated Biosciences 公司。成立之初，Integrated Biosciences 就获得了包括 Root Ventures、Mission BioCapital、Conscience VC、Reinforced Ventures 和 Polymath Capital 的种子轮投资，但该公司并未披露具体金额。此外，该共公司也未确定将针对哪些临床适应症。

Felix Wong 是 James Collins 实验室的博士后研究员，2019 年获得哈佛大学应用物理学博士学位，曾获得福布斯“30 Under 30”。他的研究主要是更好地了解包括抗生素在内的药物如何发挥作用、如何发现下一代药物、细胞如何构建以及传染病如何传播。

他介绍称 Integrated Biosciences 不仅有潜力推进长寿研究和开发延长生命的药物，而且有可能完善一个加速各种药物发现的平台。

Max Wilson 是加州大学圣巴巴拉分校的助理教授，2015 年获得普林斯顿大学分子生物学博士学位。目前研究方向是结合生物学、工程学和物理学的工具来了解细胞的感知场。

▲图 | Max Wilson（来源：加州大学圣巴巴拉分校官网）

此外，Integrated Biosciences 的科学顾问包括 James Collins，以及 2021 年诺贝尔化学奖获得者 David MacMillan 和普林斯顿化学教授 James S. McDonnell。前者的研究团队在非对称有机催化领域取得多项重大突破，可用来开发合成一批复杂天然产品的新方法；后者的研究兴趣集中在有机合成和催化领域，其获奖无数，也是多家制药公司的科学顾问。

该公司以 James Collins 实验室在过去十年左右所做的基础研究为基础，旨在利用合成生物学和人工智能平台，针对与年龄相关的细胞应激反应、其他被忽视的衰老标志，并推进抗衰老药物的开发。

细胞应激反应会导致多种疾病，包括神经变性、癌症、糖尿病、骨关节炎和其他与年龄相关的疾病。2022 年，新加坡南洋理工大学的科学家们在 Nature Communications 上发表论文，提到细胞中的应激反应可能是延缓衰老和延长寿命的关键。

Integrated Biosciences 网站显示，其专有的合成生物学技术能够以虚拟方式激活细胞应激反应，发现针对应激细胞的药物，并快速识别药物靶点。此外，该公司还开发了下一代深度学习方法来识别小分子，加速发现过程。

“对抗衰老以获得永生”，似乎是一个亘古不变的研究课题，古有帝王将相疯狂追求长生不老药，今有亿万富豪热衷于花费巨资研究抗衰老。

早在 2013 年，谷歌联合创始人 Larry Page 便打造出一家名为 Calico 的生物技术公司，专注于进行延长寿命和对抗癌症的相关研究。该公司的终极目标是“解决死亡”，其网站上赫然写道：“我们致力于寻求解答我们这个时代最具挑战性的生物学问题，即人类是如何衰老的，以及我们是否可以开发干预措施来阻止人们衰老。”

亚马逊创始人 Jeff Bezos 投资了一家名为 Altos Labs 的公司，主打开发生物再编程技术，以探索如何对抗衰老。该公司和 Integrated Biosciences 同坐落于加利福尼亚。

参考资料：

1.https://www.bostonglobe.com/2023/05/04/business/california-startup-with-mit-roots-harnessing-ai-target-age-related-diseases/

2.https://www.pharmiweb.com/press-release/2023-05-04/artificial-intelligence-identifies-anti-aging-drug-candidates-targeting-zombie-cells

3.http://www.mit.edu/~wongf/

4.https://www.mcdb.ucsb.edu/people/faculty/max-wilson

5.https://www.iciq.org/face-to-face-with-david-macmillan/

6.Wong, F., Omori, S., Donghia, N.M. et al. Discovering small-molecule senolytics with deep neural networks. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00415-z

7.https://www.genengnews.com/aging/three-novel-anti-aging-senolytics-discovered-using-ai-and-synbio/

8.https://news.sciencenet.cn/htmlnews/2022/10/488094.shtm

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